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Biologie
/ 12-12-2013
Perret Audrey
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Au cours de cette thèse, nous avons étudié les phénomènes associés à l'attraction sociale chez une espèce d'oiseau chanteur hautement sociale : l’étourneau sansonnet, Sturnus vulgaris. Nous nous sommes d’abord intéressés à la nécessité d'être en contact (au moins visuel) avec des congénères. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que les étourneaux sansonnets recherchaient activement le contact visuel avec des congénères, et par conséquent que les contacts sociaux semblaient perçus comme essentiels par ces animaux. Nous avons également démontré que la recherche active de contact visuel avec des congénères était dépendante de l'expérience sociale précoce des individus. Les individus élevés sans modèle adulte n'étaient pas toujours motivés par des stimulations sociales. Ainsi, le contact social aurait perdu son appétence chez des individus s'étant développés sans adulte. Enfin, nous nous sommes intéressés aux caractéristiques des contacts sociaux qui attirent les étourneaux. Nous avons montré un choix très clair pour des images de congénères plutôt que des chants de congénères. Ce résultat montre une préférence pour la modalité visuelle chez une espèce qui communique principalement par des signaux acoustiques. Nous avons approfondi cette découverte en présentant la modalité visuelle sous deux formes différentes (interactive ou statique). Les résultats montrent une préférence très marquée pour les stimulations visuelles présentées sous une forme interactive, i.e. sous la forme d'un miroir. Par conséquent, la proximité visuelle ainsi que la présence de mouvement semblent être deux critères essentiels de l'attraction sociale.
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Informatique
/ 13-12-2013
Aravena Duarte Andrés Octavio
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Cette thèse propose une méthode pour construire des réseaux de régulations causales réalistes, qui a un taux de faux positifs inférieur aux méthodes traditionnelles. Cette approche consiste à intégrer des informations hétérogènes à partir de deux types de prédictions de réseau pour déterminer une explication causale des gènes co-exprimés. Ce processus d'intégration se modélise par un problème d'optimisation combinatoire, de complexité NP-difficile. Nous proposons une approche heuristique pour déterminer une solution approchée en un temps d'exécution raisonnable. Nos expérimentations montrent que, pour l'espèce modèle E. coli, le réseau de régulation résultant de l'application de cette méthode a une précision supérieure à celle construite avec des outils traditionnels. La bactérie Acidithiobacillus ferrooxidans présente des défis importants pour la détermination expérimentale de son réseau de régulation. En utilisant les outils que nous avons développés, nous proposons un réseau de régulation putatif et analysons la pertinence de ses régulateurs centraux. Dans une deuxième partie de cette thèse, nous explorons la façon dont ces relations de régulation se manifestent, en développant une méthode pour compléter un réseau de régulation lié à la maladie d'Alzheimer. Enfin, nous abordons le problème mathématique de la conception de la sonde de puces à ADN. Nous concluons que, pour prévoir pleinement les dynamiques d'hybridation, nous avons besoin d'une fonction d'énergie modifiée pour les structures secondaires des molécules d'ADN attachées en surface et proposons un schéma pour la détermination de cette fonction.
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biologie
/ 13-12-2013
Azzouzi Naoual
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La construction de cartes de génomes consiste à baliser les chromosomes par des repères : les marqueurs. Plus une carte est dense en marqueurs régulièrement espacés, plus elle est informative et donc plus les applications ultérieures sont nombreuses. Parmi les différentes stratégies de cartographie, celle exploitant les hybrides d'irradiation dite carte RH, présente de nombreux avantages. Ainsi, des marqueurs polymorphes tels que les microsatellites, utiles pour les analyses de liaisons génétiques et des marqueurs de gènes, polymorphes ou non polymorphes permettant d'établir des cartes comparées avec d'autres génomes et définir des zones de conservation ou de rupture de synténie, peuvent être localisés sur une carte RH. Ces cartes comparées sont utiles non seulement pour l'identification de gènes d'intérêts mais également pour l'étude de l'évolution des génomes. Parmi les nombreux vertébrés d’intérêt, nous nous sommes particulièrement attachés à la construction de cartes RH de poissons et de cichlidés en particulier. Ceux-ci constituent en effet un modèle génétique très intéressant du point de vue économique et évolutif. La réalisation de cartes des génomes de plusieurs poissons devrait aider à l'identification de gènes impliqués dans des traits phénotypiques ou pathologiques voire même des marqueurs liés aux stress et à la reproduction. Mon travail de thèse a consisté à construire une carte du génome du bar, un panel RH de tilapia et la carte RH attenante qui a été utilisée dans la phase finale de l’assemblage des données de séquence du génome de Tilapia. Par ailleurs nous avons construit un panel RH d’esturgeon et un autre d’huitre. La cartographie du génome de tilapia, réalisée dans le cadre d’un consortium international, nous a donné un accès privilégié aux données de séquences des génomes de cinq cichlidés (O. niloticus, P. nyererei, H. burtoni, N. brichardi et M. zebra) et nous a permis de participer à l’annotation de ces séquences génomiques en nous intéressant plus particulièrement à l’identification des répertoires des gènes codant pour les récepteurs olfactifs (OR) et les récepteurs connus sous le vocable de TAAR pour ‘ Trace Amine-Associated Receptors’. C’est ainsi que nous avons identifié et caractérisé 158, 88, 90, 69, 102 gènes OR et 45, 19, 23, 12, 20 gènes TAAR dans les génomes de ces cinq poissons (O. niloticus, P. nyererei, H. burtoni, N. brichardi et M. zebra)
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Biologie
/ 13-12-2013
Hussein Mourad
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Ces dernières années ont été marquées par une progression importante dans la connaissance de la physiologie des cellules B in vivo et de leur différenciation en plasmocytes, grâce aux modèles murins et à l'imagerie intravitale. La transposition à l'Homme des connaissances acquises chez la souris soulève cependant des difficultés, telles que le manque d'outils pour visualiser les évènements qui se déroulent dans les organes lymphoïdes humains. Dans l'optique d'apporter une réponse à cette problématique, nous avons développé au sein du laboratoire un modèle in vitro en deux étapes, permettant la différenciation des lymphocytes B naïfs humains en plasmocytes. Ce modèle est particulièrement adapté pour étudier l'induction, au cours de la différenciation terminale B, des voies de signalisation, des facteurs de transcription et des grands processus cellulaires tels que la prolifération ou la mort programmée. A l'aide de ce modèle, nous avons mené deux études relatives à la différenciation B dans le centre germinatif: (i) La caractérisation sur le plan phénotypique et fonctionnel des populations cellulaires générées in vitro. Par une approche transcriptomique, nous avons comparé le profil d'expression et identifié les gènes et fonctions biologiques spécifiques à chacune de ces populations différenciées. Nous nous sommes concentrés sur l'étude de l'expression et de l'activité de l'enzyme AID, notamment au travers de la mesure des fréquences des hypermutations somatiques à chaque stade de la différenciation. (ii) L'étude des mécanismes cellulaires (cycle cellulaire, apoptose), génétiques et épigénétiques menant à la transition des cellules du centre germinatif vers le stade de plasmablastes. Cette étude a permis de caractériser au plus près une population cellulaire fondatrice à l'origine des cellules différenciées. En outre, nous avons mis en évidence l'importance de la méthylation de l'ADN, en particulier la 5-hydroxyméthylation, dans le contrôle de la différenciation terminale B.
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Biologie
/ 16-12-2013
Pérez María Rita
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Les effets négatifs des produits pharmaceutiques (PPs) sur les écosystèmes aquatiques est une préoccupation de plus en plus sensible. Nous avons analysé les effets du 17α-éthinylestradiol (EE2), composant des pilules contraceptives, et de la fluoxétine (FLX), l'antidépresseur le plus vendu au monde, sur deux poissons. Le pejerrey (Odontesthes bonariensis) vit dans des lagunes qui sont des réservoirs d'eaux usées, où la présence d'EE2 est détectée. En utilisant l'expression des gènes cyp19a1b (aromatase cérébrale) et cyp19a1a (aromatase gonadique) comment marqueurs biologiques nous avons constaté que l'exposition à EE2 n'affectait pas l'expression du gène cyp19a1b. Cependant, augmente significativement l'expression du cyp19a1a, liée à la différenciation ovarienne, et diminue l'expression de hsd11b2, liée a la différenciation testiculaire, chez les larves et mâles juvéniles. Aussi, produit une déviation des ratios male/femelles en faveur des femelles chez les larves et l'apparition de caractéristiques typique du développement ovarien dans les testicules de mâles juvéniles. Chez le poisson zèbre (Danio rerio) nous avons évalué le rôle de la sérotonine (5-HT) comme modulateur de la prolifération; et l'effet de la FLX, inhibiteur sélectif de sa recapture. Tout d'abord, nous avons montré que les neurones sérotoninergiques de l'hypothalamus sont générés à partir de cellules gliales radiaires présente dans cette région. Ensuite, nous avons constaté une réduction significative du nombre de cellules en prolifération dans le noyau du recessus lateral (NRL) et posterior (NRP) de l'hypothalamus, après de l'inhibition de la synthèse de 5-HT ; et dans le NRL, après d'exposition a FLX.
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Biologie
/ 16-12-2013
Bettembourg Charles
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La comparaison inter-espèces de voies métaboliques est une problématique importante en biologie. Actuellement, les connaissances sont générées à partir d'expériences sur un nombre relativement limité d'espèces dites modèles. Mieux connaître une espèce permet de valider ou non une inférence faite à partir de ces données expérimentales et de déterminer si ou dans quelle mesure des résultats obtenus sur une espèce modèle peuvent être transposés à une autre espèce. Cette thèse propose une méthode de comparaison inter-espèces de voies métaboliques. Elle compare chaque étape d'une voie métabolique en exploitant les annotations dans Gene Ontology qui leur sont associées. Ce travail valide l'intérêt des mesures de similarités sémantiques pour interpréter ces annotations, propose d'utiliser conjointement une mesure de particularité sémantique et propose une méthode basée sur des motifs de similarité et de particularité pour interpréter chaque étape de voie métabolique. De nombreuses mesures sémantiques quantifient la similarité entre des produits de gènes en fonction des annotations qu'ils ont en commun. Nous en avons identifié et utilisé une adaptée à la problématique de comparaison inter-espèces. En se focalisant sur la part commune aux produits de gènes comparés, les mesures de similarité sémantiques ignorent les caractéristiques spécifiques d'un seul produit de gène. Or la comparaison inter-espèces de voies métaboliques se doit de quantifier non seulement la similarité des produits de gènes qui interviennent dans celles-ci, mais également leurs particularités. Nous avons développé une mesure de particularité sémantique répondant à cette problématique. Pour chaque étape de voie métabolique, nous calculons un profil composé de sa valeur de similarité et de ses deux valeurs de particularité sémantiques. Il n'est pas possible d'établir formellement que deux produits de gènes sont similaires ou que l'un d'eux a des particularités significatives sans disposer d'un seuil de similarité et d'un seuil de particularité. Jusqu'à présent, ces interprétations se faisaient sur la base d'un seuil implicite ou arbitraire. Pour combler ce manque, nous avons développé une méthode de définition de seuils pour les mesures de similarité et de particularité sémantiques. Nous avons enfin appliqué une mesure de similarité inter-espèces et notre mesure de particularité pour comparer le métabolisme des lipides entre l'Homme, la souris et la poule. Nous avons pu interpréter les résultats à l'aide des seuils que nous avions définis. Chez les trois espèces, des particularités ont pu être observées, y compris au niveau de produits de gènes similaires. Elles concernent notamment des processus biologiques et des composants cellulaires. Les fonctions moléculaires présentent une forte similarité et peu de particularités. Ces résultats sont biologiquement pertinents.
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Biologie
/ 16-12-2013
Pajaud Julie
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L'expression élevée de la GSTP1 est fréquemment observée dans les cancers et est positivement corrélée à la résistance aux chimiothérapies. Cette enzyme de détoxication de phase II peut aussi réguler l'activité de protéines comme JNK et TRAF2 et, par conséquent, peut moduler les voies de prolifération et de mort cellulaire. Ce projet a donc consisté à étudier le rôle de la GSTP1 dans la prolifération des hépatocytes normaux ou transformés. L'étude de la régénération hépatique chez des souris Gstp1/2‐/‐ a permis de démontrer le rôle des protéines GSTP1 et GSTP2 dans le contrôle de la progression des hépatocytes normaux dans le cycle cellulaire. Après hépatectomie partielle chez les souris Gstp1/2‐/‐, une diminution importante du nombre d'hépatocytes dans les phases S, G2 et M est observée comparativement à des foies de souris contrôle. Cette réduction est associée à des retards d'expression de protéines impliquées dans l'initiation de la prolifération, le contrôle du point de restriction dépendant des mitogènes et dans la transition G1/S. Ces modifications sont associées à une réduction de l'expression de TRAF2 et de l'activation de JNK et ERK, alors que les taux de p21 et de p53 sont élevés. Parallèlement, un décalage dans l'expression d'enzymes qui régulent l'homéostasie redox et participent à l'activation des MAPK est observé. L'utilisation de cellules cancéreuses de différentes origines dont le foie, a également permis de corréler l'absence de GSTP1 à une diminution de prolifération cellulaire sans altération de la suivie cellulaire. Cependant dans ces conditions, nous observons une augmentation de l'expression de TRAF2, pJNK, pATF2, ATF3 associée à une induction de p21. Nous avons également montré que les effets de la GSTP1 sur la prolifération cellulaire sont régulés par l'activation de JNK. L'évidence du lien entre l'expression de la GSTP1 et la prolifération hépatocytaire nous a conduit à analyser l'expression d'enzymes de détoxication dans des carcinomes hépatocellulaires (CHC) et nous avons constaté une induction d'expression de GSTP1 dans le tissu péritumoral des CHC par rapport au foie normal.
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Biologie
/ 16-12-2013
Bardou-Jacquet Édouard
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L'hémochromatose génétique liée au gène HFE (HG) se caractérise par une augmentation de la saturation de la transferrine plasmatique, qui entraîne une surcharge en fer. Ces anomalies sont dues à une sécrétion basse d'hepcidine, le régulateur principal du métabolisme du fer, et définissent le phénotype d'hepcidino déficience. De nouvelles formes de surcharges en fer ayant un phénotype similaire ont été identifiées. Les mécanismes moléculaires en sont parfois mal compris. L'objectif général de ce travail a été de caractériser sur le plan clinique, fonctionnel, et biologique, des surcharges en fer rares d'origine génétique ayant pour point commun un phénotype d'hepcidino-déficience. Nous avons d'abord analysé une cohorte de patients porteurs d'une HG, forme type de l'hepcidino-déficience, et montré que la transplantation hépatique normalisait le métabolisme du fer, montrant ainsi le rôle majeur du foie dans le phénotype d'hepcidino-déficience de l'HG. Nous avons ensuite caractérisé des surcharges en fer à saturation de la transferrine élevée liées à des anomalies de transport du fer : i) nous avons rapporté un cinquième cas de mutations du gène DMT1 et montré le caractère pathogène de la mutation p.Asn491Ser ; ii) nous décrivons un groupe de 12 patients qui présentent une mutation hétérozygote du gène TF, l'augmentation de la saturation de la transferrine ne semblant pas être en rapport avec une hepcidino-déficience, et l'existence de cofacteurs pouvant faciliter la surcharge en fer. Nous avons ensuite décrit l'impact de mutations du gène TFR2, qui sont responsables d'une hepcidino déficience dont l'expression clinique est hétérogène mais qui peut être très précoce. Nous avons alors, pour préciser les mécanismes liant les mutations du gène TFR2 à une diminution anormale de l'hepcidine, montré in vitro que les mutations p.Asn12Ile et p.Gly430Arg altèrent l'adressage cellulaire de TFR2 tandis que la mutation p.Arg768Pro altère son interaction avec la transferrine. N'ayant pu parvenir à induire l'expression d'hepcidine sous l'effet de la transferrine, au contraire de certaines équipes mais en accord avec d'autres, nous n'avons pu analyser l'impact des mutations sur la transduction du signal liant TFR2 et hepcidine. Nos résultats contribuent à préciser les mécanismes impliqués dans l'apparition de surcharges en fer rares à saturation élevée de la transferrine.
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Biologie. Ethologie
/ 17-12-2013
Thieltges Hélène
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De nombreuses études portant sur les dialectes ont ouvert de nouvelles perspectives sur l’origine, le maintien et la fonction des dialectes chez les oscines. Trois hypothèses ont été formulées : le modèle historique (les dialectes résulteraient d’effets secondaires de l’apprentissage vocal), le modèle de spécialisation raciale (les dialectes résulteraient de populations génétiquement distinctes) et le modèle d’adaptation sociale (les dialectes résulteraient d’apprentissages à fonction sociale). Les caciques cul-jaune (Cacicus cela) ont été un modèle pionnier pour la mise en évidence de dialectes sociaux. Paradoxalement, chez l’espèce voisine des caciques cul-rouge (Cacicus haemorrhous), les dialectes sont indiqués comme étant absents. Le but de cette étude est de vérifier l’existence de dialectes chez les C. cela, de rechercher leur présence chez les C. haemorrrhous, d’étudier leur distribution spatiale et leur stabilité temporelle, et de tester expérimentalement (chez C. cela) leur perception par les membres de la colonie. L’intégralité de l’étude a été réalisée en Guyane Française sur des colonies de nidification. Les paramètres acoustiques temporels et de fréquence des chants courts produits par les mâles de chaque espèce ont été mesurés au cours de plusieurs années. Des expériences ont été menées, où des chants de différents dialectes ont été diffusés dans les colonies. Nous avons trouvé un chant court similaire à celui de C. cela chez C. haemorrhous. Nous avons confirmé la présence de dialectes de colonies proches chez C. cela et démontré leur présence pour la première fois chez C. haemorrhous. Les dialectes des deux espèces présentent une variation temporelle rapide, avec des dialectes différents chaque année au même endroit (différence plus marquée chez les C. cela). Les C. cela discriminent les dialectes de leur propre colonie des dialectes d'origine lointaine. Ils répondent notamment à ces derniers en produisant la première note de leur chant court. Ces résultats favorisent l’hypothèse d’adaptation sociale pour les dialectes chez ces deux espèces de Cacicus.
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Biologie
/ 18-12-2013
Diallo Alghassimou
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Les protéines kinases « Aurora » sont des régulatrices clés du cycle cellulaire. Alors que l'activité de Aurora-A est requise en début de la mitose, Aurora-B et -C sont nécessaires pour la fin de mitose. Toute perturbation de leur activité peut conduire au processus de tumorisation. Plus spécifiquement, Aurora-A se comporte à la fois comme oncogène et suppresseur de tumeur. Par conséquent, la connaissance du rôle de Aurora-A durant cycle cellulaire est essentielle. Toutefois, peu d'études ont exploré, jusque là, le rôle de Aurora-A dans les phases tardives de la mitose. En fait, l'inhibition de Aurora-A conduit à l'arrêt du cycle rendant impossible de voir ce qui se passe au delà de la transition métaphase/anaphase. Néanmoins, en combinant le couple génétique chimique et inhibiteur spécifique, j'ai pu identifier une nouvelle fonction de la kinase Aurora-A liée au checkpoint (SAC). En effet, mes résultats montrent que l'inhibition de l'activité de Aurora-A induit un défaut de congression et une chute de l'index mitotique. Ce résultat paradoxal suggère un défaut du SAC. J'ai donc pu montré que cette inhibition outrepassait le SAC en perturbant la localisation aux kinétochores de Mad2 et BubR1. Cependant, ma tentative pour sauver le phénotype du SAC par le mutant S19D-P150Glued n'a pas réussi malgré que le mutant S19AP150Glued se soit comporté comme un vrai dominant négatif. Enfin, j'ai pu montré que l'activité de Aurora-A est requise pour maintenir le SAC actif durant la prométaphase.
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