Dans cette thèse, nous élucidons le rôle de l’UFMylation dans le contrôle des signalisations induite par TRAIL et CD95L.

La progression du cycle cellulaire est un processus essentiel dont la régulation est hautement conservée chez les eucaryotes. Les protéines kinases dépendantes des cyclines (Cdks) sont des composants clés du réseau de contrôle du cycle cellulaire et interagissent avec diverses cyclines pour conduire une prolifération cellulaire robuste. Un mécanisme de régulation de l'activité des Cdk, connu sous le nom de boucle de rétroaction Wee1/Cdc25, est hautement conservé dans les cellules eucaryotes et est essentiel dans les cellules de type sauvage. Nous avons précédemment démontré que les cellules MCN dépourvues des boucles de rétroaction Wee1/Cdc25 conservées (appelées MCN-AF) sont étonnamment viables. Cependant, les cellules MCN-AF présentent un taux de croissance significativement réduit. Après avoir réalisé une évolution expérimentale avec les cellules MCN-AF, nous avons identifié un certain nombre de mutations liées à une amélioration de la croissance en l'absence de la boucle de rétroaction Wee1/Cdc25. Spo12 est une petite protéine nucléaire de fonction inconnue, dont nous avons montré que, lorsqu'elle est perturbée, elle améliore la croissance des cellules MCN-AF et raccourcit la durée de la phase G1. En effet, je démontre que Spo12 joue un rôle dans une nouvelle boucle de rétroaction sur l'activité de la Cdk, qui, lorsqu'elle est perturbée, réduit l'activité globale de la Cdk au cours du cycle cellulaire. En outre, j'ai également adapté avec succès un pipeline d'analyse d'images automatisé pour permettre l'acquisition de données à haut débit à partir de laps de temps complexes de marqueurs du cycle cellulaire, ce qui constituera un outil utile pour la communauté des levures de fission. Enfin, j'ai également contribué au développement d'une méthodologie de mesure du volume en time-lapse, dans le cadre d'un projet plus large visant à mesurer avec précision le volume chez la levure de fission.

Introduction : Les benzodiazépines sont une classe médicamenteuse surconsommée à l’origine de nombreux effets indésirables. L’hypnothérapie Ericksonienne est une méthode non médicamenteuse, accessible en médecine générale qui pourrait avoir un effet bénéfique sur la dé prescription de ces molécules. Objectif : Réaliser une évaluation exploratoire de l’efficacité de la méthode E2R en mesurant le taux de sevrage de patients traités depuis plus de 3 mois par benzodiazépines, à 12 mois d’un traitement par hypnothérapie selon cette méthode. Méthode : 57 médecins généralistes pratiquant l’hypnothérapie par la méthode E2R ont été sollicités pour inclure sur la base du volontariat des patients répondants aux critères d’inclusion, ayant bénéficié de cette thérapie et ayant été suivi les 12 mois suivants. Résultats : Sur les 73 patients inclus, il est observé un sevrage total en benzodiazépines chez 42 patients soit 57,5 % de la population à 12 mois. Conclusion : L’hypnothérapie par la méthode E2R pourrait avoir un effet bénéfique sur le sevrage en benzodiazépines chez des patients traités au long cours.

La question de l’impact de l’exposition à des substances chimiques au cours la grossesse, sur le développement du fœtus et de l'enfant, est au cœur de préoccupations croissantes de recherche et de santé publique. En particulier, des polluants chimiques de l’environnement sont suspectés de jouer un rôle dans la survenue d’une malformation génitale masculine, l’hypospadias, mais cette question a été peu étudiée spécifiquement avec des biomarqueurs de l’exposition fœtale. L’objectif était d’étudier le lien entre l’exposition prénatale à des agents chimiques de la famille des solvants pétroliers et chlorés (14 molécules) et des pesticides (38 molécules) mesurés dans le méconium et le risque de survenue d’hypospadias. A partir de deux études cas-témoins, nous avons observé des associations significatives entre le risque d’hypospadias à la naissance et la détection dans le méconium d’un métabolite de solvant pétrolier (acide phénylglyoxylique), et d’un pesticide organophosphoré (fénitrothion). Leur présence dans le méconium n’était pas liée aux usages maternels de produits chimiques auto-rapportés. Nos résultats originaux suggèrent un rôle de certains solvants pétroliers et pesticides, jusqu’alors jamais identifié, dans la survenue d’un hypospadias. D’autres travaux sont nécessaires pour confirmer ces résultats et identifier les sources d’exposition des mères. Cette thèse incite à renforcer les messages de protection et de prévention à l’égard des femmes enceintes vis-à-vis des substances chimiques de leur environnement quotidien.

Le traitement endodontique est un acte thérapeutique complexe qui nécessite d’accéder au réseau canalaire grâce à une cavité d’accès réalisée aux dépens de la face occlusale, palatine ou linguale de la dent à traiter. Afin de faciliter l’apprentissage de nos étudiants de troisième année et l’acquisition de la dextérité nécessaire à la réalisation des cavités d’accès, deux macro-modèles d'une molaire mandibulaire représentant le réseau canalaire et la cavité d'accès optimale ont été obtenus par impression 3D. Ces nouveaux dispositifs ont pour objectif de faciliter la représentation tridimensionnelle de l’anatomie dentaire et canalaire, connaissances indispensables à la bonne exécution et reproductibilité du geste technique. L’impact sur l’acquisition des compétences des étudiants grâce à ces nouveaux dispositifs a été étudié dans le cadre de cette thèse. Les 69 étudiants de 3e année de la faculté d’Odontologie de Rennes (promotion 2019/2020) ont été invités à réaliser une première cavité d’accès sur une dent du commerce d’après leurs connaissances acquises en cours magistraux et une seconde après manipulation des macro-modèles. Chaque dent a ensuite été évaluée à l’aveugle par deux évaluateurs indépendants à l’aide d’une grille critériée sur 10 points. La comparaison des notes obtenues permet de montrer une progression des étudiants avec en moyenne une note supérieure de 0,84 point sur 10 entre l’essai 1 et l’essai 2. Les macro-modèles semblent donc avoir un impact positif sur la qualité d’exécution des cavités d’accès réalisées par les étudiants de 3e année mais des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

Les chaînes de blocs sont des systèmes de pair à pair dans lesquels les utilisateurs peuvent échanger des actifs numériques sans autorité de validation centrale. Il s'agit d'un grand livre distribué maintenu par la communication entre les nœuds du réseau. C'est un grand livre sur lequel toutes les opérations sont enregistrées, ce qui contribue à sa transparence puisque chaque ajout dans la blockchain peut être lu par tous et pour toujours (tant que le réseau existe). Selon l'application souhaitée, le bon fonctionnement de la blockchain repose sur trois piliers communs : (i) la décentralisation, (ii) la sécurité et (iii) l'évolutivité. Une solution qui permettrait de réunir ces trois caractéristiques est actuellement considérée comme une utopie que l'on appelle le trilemme de la blockchain, une croyance selon laquelle une crypto-monnaie doit nécessairement sacrifier l'un de ces trois piliers. Au cours de cette thèse, les enjeux ont rapidement été ceux de la recherche de performance, notamment en termes de scalabilité sans pour autant négliger les deux autres aspects du trilemme. Nous avons alors commencé par étudier Sycomore, une blockchain PoW non permissionnée, immuable et sécurisée, dont la structure est basée sur des graphes. C'est au cours de l'étude de Sycomore que nous avons proposé Sycomore, un protocole de blockchain basé sur Sycomore dont la principale caractéristique est d'auto-adapter dynamiquement le nombre de blocs créés au nombre actuel de transactions soumises. Les résultats de cette étude ont été publiés dans les actes de conférences à comité de lecture. Dans un second temps, après avoir montré l'apport d'une solution classique à base de graphe dans le trilemme de la blockchain, nous nous sommes intéressés aux solutions de sharding qui, compte tenu de leur structure en graphe, nous ont semblé être les solutions à base de graphe les plus avancées et les plus prometteuses en termes de scalabilité. C'est dans ce contexte que nous proposons Yggdrasil, une solution de sharding d'état pour les blockchains sans permissions qui supporte à la fois les transactions de paiement et les smart contracts. Yggdrasil permet de diviser et de fusionner dynamiquement les shards en s'appuyant sur des mécanismes décentralisés pour affecter les nœuds aux shards de manière sécurisée. Dans ce travail, nous proposons également un nouveau protocole 2-Phase-Commit pour garantir l'exécution de smart contracts distribués sur différents shards, même lorsque les shards se réorganisent dynamiquement. Une étude expérimentale confirme la capacité d'Yggdrasil à évoluer et à s'adapter à la charge de transactions avec des performances très prometteuses, meilleures que celles de Sycomore++ en termes de scalabilité. Le principal avantage du state-sharding étant de réduire les coûts de communication et de stockage, les solutions qui l'implémentent ont tendance à évoluer plus facilement. Un autre avantage est sa capacité à maintenir une forte décentralisation en habilitant plus de nœuds dans des shards séparés sans entraver sa sécurité. Au moment de la rédaction de ce manuscrit, les résultats de cette étude sur Yggdrasil ont été soumis pour publication à VLDB 2023 et un rapport technique présentant les résultats est disponible.

Il est possible de modifier les propriétés des matériaux à l'aide d'impulsions lumineuses ultra-brèves. Aussi, la génération d’impulsions THz monocycles à champs électriques forts permet un meilleur contrôle de l'état excité. Cette thèse traite des dynamiques hors-équilibre induites par des impulsions THz intenses et ouvre de nouvelles perspectives dans le but de contrôler les propriétés des matériaux via l'excitation THz. Dans le V2O3, l'important saut de volume associé à la transition de Mott suggère qu'une transition de phase induite par ondes de déformation est réalisable. Ainsi, dans cette thèse, nous avons étudié la génération et la propagation d’ondes de déformation dans la phase PM du V2O3. En comparant les résultats obtenus suite à une excitation THz ou optique, nous avons conclu que les disparités dans les réponses photo-induites sont attribuables aux différences de profils de ces ondes. Ceux-ci sont eux-mêmes déterminés par la longueur de pénétration de l’impulsion excitatrice. Aussi, nous avons étudié la réponse du TTF-CA à une excitation THz. A l’aide de considérations de symétrie et d’un modèle adapté, nous avons montré que le signal obtenu dans la phase paraélectrique, peut être interprété comme la réponse à une excitation résonante d'un mode mou ferroélectrique impliqué dans la transition de phase paraélectrique à ferroélectrique de ce composé.

Cette thèse explore la manière dont le mouvement implicite (c'est-à-dire la perception du mouvement créée par des stimuli statiques) influence différents aspects du comportement du consommateur. Plus précisément, en s'appuyant sur la littérature en psychologie et en neurosciences, les mouvements implicites visuel et sémantique sont identifiés comme deux sous-types de mouvement implicite distincts. La littérature marketing sur le mouvement implicite a été examinée permettant d'identifier des limites théoriques et des limites méthodologiques. La psychologie évolutionniste et la cognition incarnée ont été convoquées en tant que cadres théoriques et les questions méthodologiques abordées. Dix études, dont une expérimentation mobilisant la méthode eye tracking, ont été menées et rapportées dans trois articles. Il s'avère que si le mouvement implicite visuel peut attirer l'attention, les mouvements implicites visuel et sémantique peuvent communiquer des informations sensorielles riches et ainsi influencer les évaluations et les comportements liés au processus d’achat. Le mouvement implicite constitue donc un thème de recherche prometteur, en particulier dans le domaine du marketing sensoriel. Cette thèse fournit un apport théorique en distinguant le mouvement implicite visuel du mouvement implicite sémantique et en proposant deux cadres théoriques permettant d’en analyser les effets. De plus, elle incite à des réplications conceptuelles plus efficaces et propose des solutions aux problèmes de validité liés aux échantillons en ligne ainsi qu’aux stimuli mobilisés lors d'expérimentations.

Les complexes de platine (II) cyclométallés portant des ligands bidentés ou tridentés à base de diazine sont des matériaux moléculaires luminescents attractifs comme dopant dans la couche d'émission des PhOLEDs. En raison du fort couplage spin-orbite du platine (II), ces complexes sont capables de récolter efficacement les excitons électro-générés de type singulet et triplet, ouvrant ainsi la possibilité d'atteindre théoriquement une efficacité quantique interne de 100 % dans de tels dispositifs. Les structures des complexes tétracoordinés du platine peuvent être constituées des ligands chélatants bidentés, tridentés ou tétradentés, avec des ligands auxiliaires si nécessaire, ce qui permet une flexibilité considérable dans leur structure permettant de moduler leurs propriétés photophysiques et électrochimiques. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la conception de trois nouvelles séries de complexes de platine(II) cyclométallés phosphorescents, contenant des ligands de coordination tridentés (C^N^N et N^C^N) et bidentés (C^N), à base de pyrimidine et d'autres diazines. Outre leur synthèse et leur caractérisation, les propriétés photophysiques et électrochimiques de ces complexes ont été expérimentalement étudiées et expliquées à l'aide de calculs théoriques. Les résultats démontrent que la fonctionnalisation appropriée du ligand cyclométallant et le choix du ligand auxiliaire permettent de moduler les propriétés photophysiques et électrochimiques de ces complexes. L'influence de diverses modifications structurelles sur les propriétés d'émission a été étudiée de manière approfondie et un certain nombre de relations structure-propriétés ont été mises en évidence.

Alors que la composition du microbiote intestinal se révèle comme un déterminant important dans la réponse aux thérapies anticancéreuses, de nombreuses co- médications perturbant la composition du microbiote ont été associées à une moins bonne réponse aux ICI. Nous avons donc étudié l’effet de ces co-médications sur la réponse aux thérapies ciblées anti-BRAF/anti-MEK chez des patients traités pour un mélanome métastatique. Nous avons identifié 192 patients ayant reçu une thérapie ciblée entre 2013 et 2019 au CHU de Bordeaux. Les co- médications prescrites entre le mois avant initiation de la thérapie ciblée et les trois mois suivants ont été répertoriées. Nous avons analysé la survie par régression de cox univariable et multivariable et étudié les toxicités et la réponse tumorale au premier bilan d’évaluation (RECIST). Les psychotropes, morphiniques, IPP, antibiotiques, bêta-bloquants, et l’aspirine ont été associés à une moins bonne survie en analyse univariable et les seuls les IPP en multivariable. La réponse selon RECIST ne semblait pas influencée directement par les co-médications reçues. Le nombre de toxicités semblait plus important en présence de statines ou d’IEC/sartans (classes thérapeutiques généralement retrouvées en association). Une analyse FAMD révèle le poids des co-médications sur les résultats cliniques. Aucun lien de causalité n’est établi mais avant de comprendre la cause de ces observations, les co-médications doivent être prescrites avec prudence durant l’initiation d’une thérapie ciblée.