Mon projet de thèse s’inscrit dans la thématique générale du laboratoire qui vise à identifier les étapes critiques et molécules clés qui régissent le destin cellulaire des lymphocytes B. Lors d’une réponse immune, l’activation et la différenciation des lymphocytes B dépendent de l’intégration de signaux fournis par le microenvironnement. Parmi ces signaux, on trouve l’interleukine 2 (IL-2), cytokine récemment caractérisée par le laboratoire comme participant à la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes in vitro. L’objectif de ma thèse a été d’évaluer le rôle physiologique de la signalisation IL-2 i) sur les réponses B effectrices (différenciation extrafolliculaire et réponse du centre germinatif), ii) sur les réponses B régulatrices (ontogénie et/ou fonctionnalité des cellules B), à l'aide d'un nouveau modèle murin Il2rb KO généré au laboratoire. Nous montrons que la signalisation IL-2 module la balance B effecteurs/régulateurs (en faveur d’une réponse suppressive) dont l’équilibre est essentiel pour le maintien d’une réponse B protectrice dans le modèle animal de sclérose en plaques, l'encéphalomyélite auto immune expérimentale. En parallèle, mes travaux de thèse m’ont amené à travailler sur la dérégulation des réponses B dans le sepsis induit par ligature et ponction caecale chez la souris.

Cette thèse porte sur la caractérisation linéaire et non linéaire de microdisques de GaP intégrés sur substrats Si et GaP. Nos mesures de transmission optique dans les bandes SWIR et NIR démontrent que ces structures sont adaptées à l’étude de processus non-linéaires tel que la génération de seconde harmonique (SHG). L'analyse statistique des facteurs de qualité permet d’identifier diverses pertes optiques affectant les microdisques GaP/Si à polarité cristalline aléatoire. Si la contribution principale aux pertes optiques reste la rugosité latérale des disques, une contribution non-négligeable provient de l’absorption par les parois d’antiphases (APBs) générées dans le GaP lorsqu’il est épitaxié sur Si, limitant le facteur de qualité de ces dispositifs à quelques dizaines de milliers. Concernant les expériences d’optique non linéaire, un processus SHG basé sur un quasi-accord de phase strict est démontré pour la première fois, dans les microdisques GaP/GaP. Nous démontrons ainsi que, malgré les facteurs de qualités modestes de nos structures, l’optimisation des processus nonlinéaires dans les microdisques III-V est encore possible via la sélection rigoureuse du processus d’accord de phase. Dans le cas des des microdisques GaP/Si présentant un polarité cristalline aléatoire, la réponse non-linéaire montre un comportement prometteur d’up-conversion à haute puissance, même s’il est difficile à ce stade de confirmer le processus en jeu.

Ce travail est consacré à la synthèse, à la caractérisation et aux études magnétiques de molécules-Aimants photocommutables. Après une étude bibliographique concernant les SMM photocommutables et les stratégies possibles pour les construire, la synthèse de complexes macrocycliques d’ions lanthanides portant différentes bras spiropyrane est décrite. Les complexes clés sont entièrement caractérisés et leurs études photophysiques sont présentées. Ces molécules présentent un comportement photochrome dépendant de paramètres tels que la variation des substituants ou du solvant qui modifie la stabilité relative des deux isomères en solution. La troisième partie vise à obtenir une transformation structurale à l’état monocristallin associée hystérèse magnétique photo-modulée. La synthèse de quatre complexes de lanthanides portant des unités dithiényléthène avec différentes topologies et briques de construction magnétiques est décrite. La caractérisation complète de deux composés de coordination est ensuite démontrée. L’arrangement cristallin révèle la possibilité de modifier l'environnement de coordination de l'ion dysprosium(III) par la lumière. La quatrième partie de ce manuscrit décrit les propriétés photomagnétiques de ces complexes de dysprosium(III) et les propriétés optiques des complexes d'yttrium(III). Il est montré que ces molécules présentent un comportement magnétique robuste, avec la possibilité d'ajuster les propriétés magnétiques par des changements dans l’empilement cristallin. La dernière partie de ce travail concerne la conception de complexes métalliques moins anisotropes pour améliorer les propriétés de commutation. Il décrit la synthèse et la caractérisation de complexes de lanthanides prometteurs avec des radicaux nitronyl nitroxide photochrome qui devraient mener à un comportement SMM photocontrôlé.

Lors de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la cognition sociale chez deux espèces d’oiseaux chanteurs, l’étourneau sansonnet (Sturnus vulgaris) et l’étourneau à ailes blanches (Onychognathus nabouroup). La cognition sociale fait référence aux capacités telles que la perception, la catégorisation ou la mémoire qui permettent aux individus d'organiser leurs interactions avec leurs congénères. Ces capacités sont essentielles aux individus puisqu'elles leurs permettent notamment d'être attentifs à leur environnement social et non-social et donc de choisir un partenaire sexuel, d'interagir avec d'autres individus (con- et hétérospécifiques) et de communiquer. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés, chez l’étourneau sansonnet, à l’effet et à l’effet de temps de différentes conditions de vie (captifs en conditions naturalistes, captifs en conditions appauvries) sur les caractéristiques attentionnelles individuelles et avons caractérisé la relation potentiellement existante entre ces caractéristiques attentionnelles et la communication vocale. Pour cela, nous avons enregistré individuellement la communication vocale des étourneaux puis nous avons caractérisé leur attention visuelle grâce à des tests d'attention standardisés où des stimuli visuels ou auditifs, sociaux ou non sociaux leur étaient présentés. Nous avons montré qu’indépendamment de leurs conditions de vie, les individus, en réponse aux stimuli, produisaient plus de coups d’œil (< 1s) que de regards (> 1s) et utilisaient plus leur vision monoculaire que leur vision binoculaire. Les individus élevés dans des conditions appauvries produisaient plus de comportements attentionnels que les individus élevés dans des conditions naturalistes. Nous avons aussi montré que certaines des caractéristiques attentionnelles observées entre et au sein des groupes évoluaient en fonction de la durée d’exposition des oiseaux à leurs conditions de vie respectives. D’autres au contraire, restaient stables. Enfin, il est apparu que les individus élevés dans des conditions naturalistes chantaient plus souvent que ceux élevés dans des conditions appauvries et que les individus ayant un réseau social développé sont également ceux qui sont les plus attentifs Dans un second temps, nous avons développé une méthode nouvelle et originale pour évaluer en milieu naturel et en groupe social, la capacité des oiseaux à discriminer et à catégoriser de manière appropriée les stimuli sociaux / biologiques et non biologiques. Nous avons pour cela étudié en Afrique du Sud une espèce d'oiseau phylogénétiquement apparentée à l'étourneau sansonnet, l'étourneau à ailes pâles, Cette étude a montré que les oiseaux ont accordé plus d'attention aux stimuli d'oiseaux qu’aux stimuli de paysage, aux stimuli non familiers qu’aux stimuli familiers et aux stimuli d’autres espèces d’oiseaux qu’aux stimuli d’étourneaux. Ainsi, la prise en compte des conditions de vie des animaux testés semble primordiale à la réalisation de toutes expériences scientifiques. Celles-ci pouvant en effet influencer les caractéristiques attentionnelles individuelles, caractéristiques qui interviennent dans de nombreux mécanismes (e.x. perception, apprentissage, mémorisation).

Cette thèse explore plusieurs facettes de la reproductibilité de la recherche thérapeutique, en s’intéressant aux initiatives d’ouverture et de partage de données mis en place pour endiguer la « crise de la reproductibilité » que connait la recherche en général et plus particulièrement la recherche biomédicale. Nous nous sommes intéressés aux politiques de partage de données des financeurs, et à l’impact de ces politiques sur la disponibilité, le partage et la réutilisation des données issues d’essais cliniques. Les indicateurs de disponibilité étudiés relèvent que les politiques actuelles sont inefficaces pour garantir un partage effectif des données. Les financeurs devraient adopter une politique plus forte sur le partage de données, incluant des méthodes d’évaluation, pour s’assurer que les objectifs du partage sont atteints, le tout appuyé par des actions concertées et conjointes avec les acteurs de l’écosystème scientifique tels que les chercheurs et le système éditorial scientifique.Nous avons également exploré la reproductibilité en recherche thérapeutique. Les données d’un échantillon aléatoire de 62 essais cliniques ont été demandées via des plateformes de partage puis réanalysées. Nous présentons ici les premiers résultats. Les résultats préliminaires portent sur 21 essais cliniques randomisés, dont la reproductibilité inférentielle a été évaluée. Les critères de jugements ont été reproduit à 85.7%. Les conclusions de cette thèse visent à informer les acteurs de la recherche et à contribuer à l’amélioration des politiques de données ainsi que des pratiques, qui cherchent à faire progresser la recherche thérapeutique vers plus de transparence et une meilleure reproductibilité.

Le développement sexuel repose sur un ensemble de voies de signalisation complexes. Toute perturbation de ces voies peut être responsable de variations du développement sexuel (Differences of Sexual development, DSD), isolée ou syndromique. A ce jour, près de la moitié des patients atteints reste sans diagnostic. L’objectif de ce travail a été d’étudier des foetus porteurs de DSD syndromiques par différentes approches de résolution croissante : caryotype, ACPA (Analyse Chromosomique par Puce à ADN), séquençage haut débit de l’exome en trio, afin d’identifier de nouveau(x) gène(s) ou de nouveau(x) variant(s) responsables de DSD. Dans une cohorte de foetus avec DSD syndromique sans dysgonosomie ou aneuploïdie (chromosomes 13, 18 et 21) au caryotype, l’ACPA a permis un taux diagnostique de 12,2%. Les remaniements chromosomiques de grande taille (>5Mb) représentaient l’étiologie principale du DSD et incluaient des gènes connus pour donner des DSD (DMRT1, NR5A1, NSD2 etc.) mais également des gènes candidats (BARX, CHD4, UBE2S…). Chez les patients sans diagnostic après ces explorations, le séquençage de l’exome en trio a permis d’obtenir un taux diagnostique de 40%. Ces études ont également permis de faire émerger un nouveau variant dans un gène récemment décrit : PBX1:c.320G>A. Pour analyser l’impact de ce variant, un modèle cellulaire knocked-down (KD) pour PBX1 a été généré par technique CRISPRCas9. Ces cellules KD et des cellules sauvages ont été transfectées avec un plasmide codant pour PBX1 sauvage ou mutant. La transfection améliorait la prolifération des deux lignées cellulaires. Le RNA-seq montrait un effet modeste de la protéine mutante sur le transcriptome, néanmoins U2AF1, impliqué dans la machinerie d’épissage, représentait un gène-candidat intéressant pour expliquer le phénotype généré par la protéine PBX1 mutante. Au total, caryotype, ACPA, séquençage de l’exome et modèles cellulaires contribuent à améliorer le diagnostic des patients atteints de DSD.

INTRODUCTION : La lecture des comptes-rendus de dépistage de BPCO reçus durant l’étude DISCO (Dépistage en Soins Primaires de la Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive) a montré une certaine hétérogénéité de la qualité des comptes-rendus réalisés par des pneumologues ou des généralistes pratiquant la spirométrie. Une part non négligeable des courriers ne répondaient pas clairement à la question posée. A partir de ce constat subjectif, nous nous sommes interrogés sur la façon d’analyser la qualité les comptes-rendus des spécialistes destinés aux généralistes, pour essayer d’améliorer la communication entre professionnels de santé, et donc la prise en charge des patients. A ce jour, il n’existe que peu d’études sur le sujet, et aucune recommandation n’existe. Nous avons donc décidé de créer un outil permettant d’analyser objectivement la qualité des comptes-rendus reçus. MATERIEL ET METHODES : Il s’agissait d’une étude mixte, ancillaire de DISCO, réalisée à partir des comptes-rendus reçus durant l’étude. Une première analyse qualitative a permis de créer une grille de 10 critères-qualité essentiels devant apparaitre dans le compte-rendu « idéal » de spécialiste destiné au généraliste, en utilisant la technique du groupe nominal. La deuxième partie de l’étude, quantitative, a permis d’analyser les comptes-rendus à l’aide de la grille créée, et d’en évaluer la qualité, globalement, puis en fonction du praticien ayant réalisé la spirométrie. RESULTATS : 10 critères-qualité ont été établis par groupe nominal qui a eu lieu le 21 mai 2021, regroupant 3 médecins. 16 % des 288 comptes-rendus analysés étaient de qualité optimale (A) répondant aux 10 critères-qualité, 64 % étaient de très bonne qualité (B), 1% ont été jugés de qualité insuffisante (D). 97 % des comptes-rendus répondaient à la question posée. Les courriers réalisés par les pneumologues étaient significativement plus qualitatifs (p<0,005) que ceux réalisés par les généralistes pratiquant la spirométrie. Les deux critères-qualités le plus souvent absents étaient « action thérapeutique » et « réévaluation du patient ». CONCLUSION : Le postulat initial que les comptes-rendus ne répondent pas à la question posée est infirmé. Malgré tout, seuls 16 % des comptes-rendus répondent aux 10 critères-qualité. Ce résultat peut sembler faible, mais il est à pondérer avec le fait que pour 60 % des courriers de qualité B, aucune pathologie n’avait été détectée, et que les critères « action thérapeutique » et « réévaluation du patient » n’ont pas été remplis. L’étude a ainsi permis de mettre en évidence que les généralistes attendaient des comptes-rendus détaillés de la part des spécialistes, et ce, même en l’absence de pathologie détectée.

Introduction : Le mélanome est l’un des cancers dont l'incidence comme la mortalité ont significativement augmenté au cours des 30 dernières années dans la population caucasienne. En Bretagne, une surmortalité due au mélanome est observée dans les deux sexes par rapport à la moyenne nationale. Les professions du milieu agricole font partie des populations les plus exposées aux rayonnements ultra-violets, et recourent moins aux soins de manière générale. Le SAMScore (Self-Assessment of Melanoma Risk Score) est un auto-questionnaire permettant d’identifier simplement les patients à risque de mélanome. En vue d’un dépistage ciblé chez les agriculteurs, l’objectif est de déterminer leur connaissance du mélanome, leurs représentations, leurs habitudes de photoprotection, et d’observer leur réalisation du SAMScore. Méthode : Il s’agit d’une étude qualitative par entretiens semi-dirigés dans la population agricole d’Ille-et-Vilaine et Côtes d’Armor. Le recrutement des participants a eu lieu via un e-mailing de la MSA (Mutualité Sociale Agricole) par tirage au sort parmi leurs assurés sociaux. Résultats : Quatorze entretiens ont été réalisés entre juin et septembre 2022. L’analyse des verbatims a permis de mettre en évidence une connaissance assez aléatoire de la physiopathologie du mélanome et de la lésion à rechercher. Malgré une conscience intuitive de leur peau et de sa réaction face au soleil, les habitudes de photoprotection sont souvent insuffisantes, la crème solaire étant délaissée au contraire des vêtements longs et du chapeau. Les comportements évoluent au cours de la vie. Le SAMScore a reçu un bon accueil, décrit comme simple et compréhensible. Deux erreurs dans le calcul du score final ont été commises soit un taux d’erreur de 14%. Conclusion : Les agriculteurs bretons sont sensibilisés aux risques du soleil mais appliquent encore insuffisamment les conseils de photoprotection. Un renforcement des messages de prévention via leurs canaux d’information est à envisager. Le SAMScore pourrait être utilisé de manière plus large comme outil de dépistage ciblé du mélanome dans cette population.

Au fil des ans, le système sur puce (SoC) a évolué d'un processeur unique dans une puce à plusieurs processeurs dans des puces contenant des milliards de transistors. Avec l'évolution des SoC, de nouveaux sujets de recherche ont vu le jour sur l'interconnexion entre les processeurs d'une puce. Le réseau sur puce (NoC) a été proposé comme solution pour des liaisons de communication plus dynamiques afin de connecter un grand nombre de propriétés intellectuelles (IP). Deuxièmement, pour surmonter les inconvénients du NoC électrique, une liaison de communication optique a été proposée comme solution prometteuse. Ce type de NoC offre une faible latence et une bande passante élevée, mais il souffre d'une faible efficacité énergétique. Dans cette thèse, nous abordons ce sujet et nous visons à développer des techniques pour gérer la consommation d'énergie des lasers. Pour relever ce défi, nous exploitons le concept d'approximation et nous l'appliquons à l'ONoC pour proposer deux types de communications : des communications approximatives et précises. Notre proposition est appliquée aux nombres à virgule flottante (FP) en utilisant des signaux optiques de faible puissance pour LSB, au prix d'un taux d'erreur plus élevé. Ces signaux optiques approximatifs permettent une réduction drastique de la consommation d'énergie du laser. En parallèle, pour assurer la précision de la communication sur les MSB, les niveaux de puissance laser sont maintenus en utilisant des signaux de haute puissance. Les résultats des simulations démontrent qu'une réduction de 42 % de la puissance laser peut être obtenue pour l'application Streamcluster avec une dégradation limitée au niveau de l'application. De plus, nous proposons de gérer les communications en fonction de la distance entre les cœurs source et destination. Cependant, cette gestion sensible à la distance à grain fin pourrait être trop coûteuse, nous proposons donc une technique sensible à la distance à faible surcoût basée sur seulement deux classes de distances Court/Long. Les résultats de notre évaluation montrent une réduction drastique de la puissance laser de 20 %, par exemple pour l'application Streamcluster.

L’ADN est constamment soumis à de nombreux stress, menaçant son intégrité et, par conséquent, le bon fonctionnement cellulaire. Pour y faire face, la cellule dispose de tout un arsenal de voies de réparation. L’une des altération du génome les plus fréquentes est l’oxydation de la guanine en 8-oxoguanine (8-oxoG). La 8-oxoG possède un fort potentiel mutagène du fait de son appariement préférentiel avec l’adénine au lieu de la cytosine lors de la réplication. Ainsi, elle doit être détectée et réparée à temps pour éviter la fixation dans le génome de mutation par transversion G:C vers T:A. Cette lésion appairée à une cytosine est détectée et excisée par la 8-oxoguanine ADN-glycosylase (OGG1), ce qui initie la réparation par excision de base. Si le fonctionnement d’OGG1 a été largement étudié in vitro et que de nombreuses données structurales sont disponibles, très peu d’études se sont penchées sur la dynamique de cette protéine au sein du noyau cellulaire. Le but de ma thèse était donc de caractériser la dynamique de recherche de la 8-oxoG par OGG1 et d’identifier les éléments (résidus ou fonctions) régulant cette dynamique. Ainsi, j’ai pu montrer que l’interaction avec l’ADN était un élément majeur de la recherche de la 8-oxoG par OGG1, et que muter les résidus impliqués dans l’interaction avec l’ADN perturbait la dynamique d’OGG1 et sa capacité à trouver et exciser la 8-oxoG. De même, la reconnaissance de la 8-oxoG, mais également celle de la cytosine lui faisant face, jouent toutes deux un rôle important dans le fonctionnement de l’ADN-glycosylase et son recrutement à la zone de dommages. Enfin, le motif NNN, très conservé mais très peu caractérisé jusqu’ici semble être essentiel à l’association spécifique avec la 8-oxoG mais pas à la dynamique de recherche.