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Chimie moléculaire et macromoléculaire
/ 09-12-2022
El Beyrouti Nour El Hoda
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Ce travail est consacré à la synthèse, à la caractérisation et aux études magnétiques de molécules-Aimants photocommutables. Après une étude bibliographique concernant les SMM photocommutables et les stratégies possibles pour les construire, la synthèse de complexes macrocycliques d’ions lanthanides portant différentes bras spiropyrane est décrite. Les complexes clés sont entièrement caractérisés et leurs études photophysiques sont présentées. Ces molécules présentent un comportement photochrome dépendant de paramètres tels que la variation des substituants ou du solvant qui modifie la stabilité relative des deux isomères en solution. La troisième partie vise à obtenir une transformation structurale à l’état monocristallin associée hystérèse magnétique photo-modulée. La synthèse de quatre complexes de lanthanides portant des unités dithiényléthène avec différentes topologies et briques de construction magnétiques est décrite. La caractérisation complète de deux composés de coordination est ensuite démontrée. L’arrangement cristallin révèle la possibilité de modifier l'environnement de coordination de l'ion dysprosium(III) par la lumière. La quatrième partie de ce manuscrit décrit les propriétés photomagnétiques de ces complexes de dysprosium(III) et les propriétés optiques des complexes d'yttrium(III). Il est montré que ces molécules présentent un comportement magnétique robuste, avec la possibilité d'ajuster les propriétés magnétiques par des changements dans l’empilement cristallin. La dernière partie de ce travail concerne la conception de complexes métalliques moins anisotropes pour améliorer les propriétés de commutation. Il décrit la synthèse et la caractérisation de complexes de lanthanides prometteurs avec des radicaux nitronyl nitroxide photochrome qui devraient mener à un comportement SMM photocontrôlé.
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Épidémiologie, analyse de risque, recherche clinique
/ 08-12-2022
Gaba Jeanne Fabiola
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Cette thèse explore plusieurs facettes de la reproductibilité de la recherche thérapeutique, en s’intéressant aux initiatives d’ouverture et de partage de données mis en place pour endiguer la « crise de la reproductibilité » que connait la recherche en général et plus particulièrement la recherche biomédicale. Nous nous sommes intéressés aux politiques de partage de données des financeurs, et à l’impact de ces politiques sur la disponibilité, le partage et la réutilisation des données issues d’essais cliniques. Les indicateurs de disponibilité étudiés relèvent que les politiques actuelles sont inefficaces pour garantir un partage effectif des données. Les financeurs devraient adopter une politique plus forte sur le partage de données, incluant des méthodes d’évaluation, pour s’assurer que les objectifs du partage sont atteints, le tout appuyé par des actions concertées et conjointes avec les acteurs de l’écosystème scientifique tels que les chercheurs et le système éditorial scientifique.Nous avons également exploré la reproductibilité en recherche thérapeutique. Les données d’un échantillon aléatoire de 62 essais cliniques ont été demandées via des plateformes de partage puis réanalysées. Nous présentons ici les premiers résultats. Les résultats préliminaires portent sur 21 essais cliniques randomisés, dont la reproductibilité inférentielle a été évaluée. Les critères de jugements ont été reproduit à 85.7%. Les conclusions de cette thèse visent à informer les acteurs de la recherche et à contribuer à l’amélioration des politiques de données ainsi que des pratiques, qui cherchent à faire progresser la recherche thérapeutique vers plus de transparence et une meilleure reproductibilité.
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Génétique, génomique et bioinformatique
/ 08-12-2022
Mary Laura
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Le développement sexuel repose sur un ensemble de voies de signalisation complexes. Toute perturbation de ces voies peut être responsable de variations du développement sexuel (Differences of Sexual development, DSD), isolée ou syndromique. A ce jour, près de la moitié des patients atteints reste sans diagnostic. L’objectif de ce travail a été d’étudier des foetus porteurs de DSD syndromiques par différentes approches de résolution croissante : caryotype, ACPA (Analyse Chromosomique par Puce à ADN), séquençage haut débit de l’exome en trio, afin d’identifier de nouveau(x) gène(s) ou de nouveau(x) variant(s) responsables de DSD. Dans une cohorte de foetus avec DSD syndromique sans dysgonosomie ou aneuploïdie (chromosomes 13, 18 et 21) au caryotype, l’ACPA a permis un taux diagnostique de 12,2%. Les remaniements chromosomiques de grande taille (>5Mb) représentaient l’étiologie principale du DSD et incluaient des gènes connus pour donner des DSD (DMRT1, NR5A1, NSD2 etc.) mais également des gènes candidats (BARX, CHD4, UBE2S…). Chez les patients sans diagnostic après ces explorations, le séquençage de l’exome en trio a permis d’obtenir un taux diagnostique de 40%. Ces études ont également permis de faire émerger un nouveau variant dans un gène récemment décrit : PBX1:c.320G>A. Pour analyser l’impact de ce variant, un modèle cellulaire knocked-down (KD) pour PBX1 a été généré par technique CRISPRCas9. Ces cellules KD et des cellules sauvages ont été transfectées avec un plasmide codant pour PBX1 sauvage ou mutant. La transfection améliorait la prolifération des deux lignées cellulaires. Le RNA-seq montrait un effet modeste de la protéine mutante sur le transcriptome, néanmoins U2AF1, impliqué dans la machinerie d’épissage, représentait un gène-candidat intéressant pour expliquer le phénotype généré par la protéine PBX1 mutante. Au total, caryotype, ACPA, séquençage de l’exome et modèles cellulaires contribuent à améliorer le diagnostic des patients atteints de DSD.
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Médecine générale
/ 08-12-2022
Trichard Marion
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INTRODUCTION : La lecture des comptes-rendus de dépistage de BPCO reçus durant l’étude DISCO (Dépistage en Soins Primaires de la Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive) a montré une certaine hétérogénéité de la qualité des comptes-rendus réalisés par des pneumologues ou des généralistes pratiquant la spirométrie. Une part non négligeable des courriers ne répondaient pas clairement à la question posée. A partir de ce constat subjectif, nous nous sommes interrogés sur la façon d’analyser la qualité les comptes-rendus des spécialistes destinés aux généralistes, pour essayer d’améliorer la communication entre professionnels de santé, et donc la prise en charge des patients. A ce jour, il n’existe que peu d’études sur le sujet, et aucune recommandation n’existe. Nous avons donc décidé de créer un outil permettant d’analyser objectivement la qualité des comptes-rendus reçus. MATERIEL ET METHODES : Il s’agissait d’une étude mixte, ancillaire de DISCO, réalisée à partir des comptes-rendus reçus durant l’étude. Une première analyse qualitative a permis de créer une grille de 10 critères-qualité essentiels devant apparaitre dans le compte-rendu « idéal » de spécialiste destiné au généraliste, en utilisant la technique du groupe nominal. La deuxième partie de l’étude, quantitative, a permis d’analyser les comptes-rendus à l’aide de la grille créée, et d’en évaluer la qualité, globalement, puis en fonction du praticien ayant réalisé la spirométrie. RESULTATS : 10 critères-qualité ont été établis par groupe nominal qui a eu lieu le 21 mai 2021, regroupant 3 médecins. 16 % des 288 comptes-rendus analysés étaient de qualité optimale (A) répondant aux 10 critères-qualité, 64 % étaient de très bonne qualité (B), 1% ont été jugés de qualité insuffisante (D). 97 % des comptes-rendus répondaient à la question posée. Les courriers réalisés par les pneumologues étaient significativement plus qualitatifs (p<0,005) que ceux réalisés par les généralistes pratiquant la spirométrie. Les deux critères-qualités le plus souvent absents étaient « action thérapeutique » et « réévaluation du patient ». CONCLUSION : Le postulat initial que les comptes-rendus ne répondent pas à la question posée est infirmé. Malgré tout, seuls 16 % des comptes-rendus répondent aux 10 critères-qualité. Ce résultat peut sembler faible, mais il est à pondérer avec le fait que pour 60 % des courriers de qualité B, aucune pathologie n’avait été détectée, et que les critères « action thérapeutique » et « réévaluation du patient » n’ont pas été remplis. L’étude a ainsi permis de mettre en évidence que les généralistes attendaient des comptes-rendus détaillés de la part des spécialistes, et ce, même en l’absence de pathologie détectée.
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Médecine générale
/ 08-12-2022
Godfriaux Alixe
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Introduction : Le mélanome est l’un des cancers dont l'incidence comme la mortalité ont significativement augmenté au cours des 30 dernières années dans la population caucasienne. En Bretagne, une surmortalité due au mélanome est observée dans les deux sexes par rapport à la moyenne nationale. Les professions du milieu agricole font partie des populations les plus exposées aux rayonnements ultra-violets, et recourent moins aux soins de manière générale. Le SAMScore (Self-Assessment of Melanoma Risk Score) est un auto-questionnaire permettant d’identifier simplement les patients à risque de mélanome. En vue d’un dépistage ciblé chez les agriculteurs, l’objectif est de déterminer leur connaissance du mélanome, leurs représentations, leurs habitudes de photoprotection, et d’observer leur réalisation du SAMScore. Méthode : Il s’agit d’une étude qualitative par entretiens semi-dirigés dans la population agricole d’Ille-et-Vilaine et Côtes d’Armor. Le recrutement des participants a eu lieu via un e-mailing de la MSA (Mutualité Sociale Agricole) par tirage au sort parmi leurs assurés sociaux. Résultats : Quatorze entretiens ont été réalisés entre juin et septembre 2022. L’analyse des verbatims a permis de mettre en évidence une connaissance assez aléatoire de la physiopathologie du mélanome et de la lésion à rechercher. Malgré une conscience intuitive de leur peau et de sa réaction face au soleil, les habitudes de photoprotection sont souvent insuffisantes, la crème solaire étant délaissée au contraire des vêtements longs et du chapeau. Les comportements évoluent au cours de la vie. Le SAMScore a reçu un bon accueil, décrit comme simple et compréhensible. Deux erreurs dans le calcul du score final ont été commises soit un taux d’erreur de 14%. Conclusion : Les agriculteurs bretons sont sensibilisés aux risques du soleil mais appliquent encore insuffisamment les conseils de photoprotection. Un renforcement des messages de prévention via leurs canaux d’information est à envisager. Le SAMScore pourrait être utilisé de manière plus large comme outil de dépistage ciblé du mélanome dans cette population.
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Informatique
/ 08-12-2022
Lee Jaechul
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Au fil des ans, le système sur puce (SoC) a évolué d'un processeur unique dans une puce à plusieurs processeurs dans des puces contenant des milliards de transistors. Avec l'évolution des SoC, de nouveaux sujets de recherche ont vu le jour sur l'interconnexion entre les processeurs d'une puce. Le réseau sur puce (NoC) a été proposé comme solution pour des liaisons de communication plus dynamiques afin de connecter un grand nombre de propriétés intellectuelles (IP). Deuxièmement, pour surmonter les inconvénients du NoC électrique, une liaison de communication optique a été proposée comme solution prometteuse. Ce type de NoC offre une faible latence et une bande passante élevée, mais il souffre d'une faible efficacité énergétique. Dans cette thèse, nous abordons ce sujet et nous visons à développer des techniques pour gérer la consommation d'énergie des lasers. Pour relever ce défi, nous exploitons le concept d'approximation et nous l'appliquons à l'ONoC pour proposer deux types de communications : des communications approximatives et précises. Notre proposition est appliquée aux nombres à virgule flottante (FP) en utilisant des signaux optiques de faible puissance pour LSB, au prix d'un taux d'erreur plus élevé. Ces signaux optiques approximatifs permettent une réduction drastique de la consommation d'énergie du laser. En parallèle, pour assurer la précision de la communication sur les MSB, les niveaux de puissance laser sont maintenus en utilisant des signaux de haute puissance. Les résultats des simulations démontrent qu'une réduction de 42 % de la puissance laser peut être obtenue pour l'application Streamcluster avec une dégradation limitée au niveau de l'application. De plus, nous proposons de gérer les communications en fonction de la distance entre les cœurs source et destination. Cependant, cette gestion sensible à la distance à grain fin pourrait être trop coûteuse, nous proposons donc une technique sensible à la distance à faible surcoût basée sur seulement deux classes de distances Court/Long. Les résultats de notre évaluation montrent une réduction drastique de la puissance laser de 20 %, par exemple pour l'application Streamcluster.
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Approche biophysique du vivant
/ 07-12-2022
D’Augustin de Bourguisson Ostiane
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L’ADN est constamment soumis à de nombreux stress, menaçant son intégrité et, par conséquent, le bon fonctionnement cellulaire. Pour y faire face, la cellule dispose de tout un arsenal de voies de réparation. L’une des altération du génome les plus fréquentes est l’oxydation de la guanine en 8-oxoguanine (8-oxoG). La 8-oxoG possède un fort potentiel mutagène du fait de son appariement préférentiel avec l’adénine au lieu de la cytosine lors de la réplication. Ainsi, elle doit être détectée et réparée à temps pour éviter la fixation dans le génome de mutation par transversion G:C vers T:A. Cette lésion appairée à une cytosine est détectée et excisée par la 8-oxoguanine ADN-glycosylase (OGG1), ce qui initie la réparation par excision de base. Si le fonctionnement d’OGG1 a été largement étudié in vitro et que de nombreuses données structurales sont disponibles, très peu d’études se sont penchées sur la dynamique de cette protéine au sein du noyau cellulaire. Le but de ma thèse était donc de caractériser la dynamique de recherche de la 8-oxoG par OGG1 et d’identifier les éléments (résidus ou fonctions) régulant cette dynamique. Ainsi, j’ai pu montrer que l’interaction avec l’ADN était un élément majeur de la recherche de la 8-oxoG par OGG1, et que muter les résidus impliqués dans l’interaction avec l’ADN perturbait la dynamique d’OGG1 et sa capacité à trouver et exciser la 8-oxoG. De même, la reconnaissance de la 8-oxoG, mais également celle de la cytosine lui faisant face, jouent toutes deux un rôle important dans le fonctionnement de l’ADN-glycosylase et son recrutement à la zone de dommages. Enfin, le motif NNN, très conservé mais très peu caractérisé jusqu’ici semble être essentiel à l’association spécifique avec la 8-oxoG mais pas à la dynamique de recherche.
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Biologie cellulaire, biologie du développement
/ 07-12-2022
Ryan Joseph
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La progression du cycle cellulaire est un processus essentiel dont la régulation est hautement conservée chez les eucaryotes. Les protéines kinases dépendantes des cyclines (Cdks) sont des composants clés du réseau de contrôle du cycle cellulaire et interagissent avec diverses cyclines pour conduire une prolifération cellulaire robuste. Un mécanisme de régulation de l'activité des Cdk, connu sous le nom de boucle de rétroaction Wee1/Cdc25, est hautement conservé dans les cellules eucaryotes et est essentiel dans les cellules de type sauvage. Nous avons précédemment démontré que les cellules MCN dépourvues des boucles de rétroaction Wee1/Cdc25 conservées (appelées MCN-AF) sont étonnamment viables. Cependant, les cellules MCN-AF présentent un taux de croissance significativement réduit. Après avoir réalisé une évolution expérimentale avec les cellules MCN-AF, nous avons identifié un certain nombre de mutations liées à une amélioration de la croissance en l'absence de la boucle de rétroaction Wee1/Cdc25. Spo12 est une petite protéine nucléaire de fonction inconnue, dont nous avons montré que, lorsqu'elle est perturbée, elle améliore la croissance des cellules MCN-AF et raccourcit la durée de la phase G1. En effet, je démontre que Spo12 joue un rôle dans une nouvelle boucle de rétroaction sur l'activité de la Cdk, qui, lorsqu'elle est perturbée, réduit l'activité globale de la Cdk au cours du cycle cellulaire. En outre, j'ai également adapté avec succès un pipeline d'analyse d'images automatisé pour permettre l'acquisition de données à haut débit à partir de laps de temps complexes de marqueurs du cycle cellulaire, ce qui constituera un outil utile pour la communauté des levures de fission. Enfin, j'ai également contribué au développement d'une méthodologie de mesure du volume en time-lapse, dans le cadre d'un projet plus large visant à mesurer avec précision le volume chez la levure de fission.
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Médecine Générale
/ 06-12-2022
Martineau François
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Introduction : Les benzodiazépines sont une classe médicamenteuse surconsommée à l’origine de nombreux effets indésirables. L’hypnothérapie Ericksonienne est une méthode non médicamenteuse, accessible en médecine générale qui pourrait avoir un effet bénéfique sur la dé prescription de ces molécules. Objectif : Réaliser une évaluation exploratoire de l’efficacité de la méthode E2R en mesurant le taux de sevrage de patients traités depuis plus de 3 mois par benzodiazépines, à 12 mois d’un traitement par hypnothérapie selon cette méthode. Méthode : 57 médecins généralistes pratiquant l’hypnothérapie par la méthode E2R ont été sollicités pour inclure sur la base du volontariat des patients répondants aux critères d’inclusion, ayant bénéficié de cette thérapie et ayant été suivi les 12 mois suivants. Résultats : Sur les 73 patients inclus, il est observé un sevrage total en benzodiazépines chez 42 patients soit 57,5 % de la population à 12 mois. Conclusion : L’hypnothérapie par la méthode E2R pourrait avoir un effet bénéfique sur le sevrage en benzodiazépines chez des patients traités au long cours.
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Épidémiologie, analyse de risque, recherche clinique
/ 06-12-2022
Rouget Florence
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La question de l’impact de l’exposition à des substances chimiques au cours la grossesse, sur le développement du fœtus et de l'enfant, est au cœur de préoccupations croissantes de recherche et de santé publique. En particulier, des polluants chimiques de l’environnement sont suspectés de jouer un rôle dans la survenue d’une malformation génitale masculine, l’hypospadias, mais cette question a été peu étudiée spécifiquement avec des biomarqueurs de l’exposition fœtale. L’objectif était d’étudier le lien entre l’exposition prénatale à des agents chimiques de la famille des solvants pétroliers et chlorés (14 molécules) et des pesticides (38 molécules) mesurés dans le méconium et le risque de survenue d’hypospadias. A partir de deux études cas-témoins, nous avons observé des associations significatives entre le risque d’hypospadias à la naissance et la détection dans le méconium d’un métabolite de solvant pétrolier (acide phénylglyoxylique), et d’un pesticide organophosphoré (fénitrothion). Leur présence dans le méconium n’était pas liée aux usages maternels de produits chimiques auto-rapportés. Nos résultats originaux suggèrent un rôle de certains solvants pétroliers et pesticides, jusqu’alors jamais identifié, dans la survenue d’un hypospadias. D’autres travaux sont nécessaires pour confirmer ces résultats et identifier les sources d’exposition des mères. Cette thèse incite à renforcer les messages de protection et de prévention à l’égard des femmes enceintes vis-à-vis des substances chimiques de leur environnement quotidien.
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