Introduction. Le carcinome neuroendocrine à grandes cellules (CNEGC) est rare, agressif et le traitement des stades avancés est mal défini. Cette étude évalue l’efficacité des traitements reçus par les patients porteurs d’un CNEGC pulmonaire avancé, sur le territoire breton. Méthodes. Tous les cas de CNEGC de stades III-IV traités par au moins un cycle de chimiothérapie entre le 01/01/2012 et le 31/12/2018 ont été inclus. Les données étaient recueillies rétrospectivement à partir des des dossiers médicaux. L’objectif était de décrire les caractéristiques des patients, les séquences de chimiothérapie (taux de réponse objective (TRO)) et les données de survie (survie globale (SG) et survie sans progression (SSP)). Résultats. 84 CNEGC avancés issus de 8 centres Bretons ont été identifiés. L’âge médian était de 59 ans, 85% étaient des hommes et 92% avaient une histoire tabagique. La médiane de survie globale (SG) après le début de la chimiothérapie était de 7,9 mois [IC95%=6,1-10,8]. 85% des patients recevaient un doublet de platine étoposide avec un taux de réponse (TRO) de 38% [IC95%=26.8-50.3] et une survie sans progression (SSP) de 3.7 mois [IC95%=1.9-4.4]. Les facteurs associée à une moins bonne survie était un PS > 1 et un nombre de sites métastatique >2 (HR=2,96 [IC95%=1.4-6.2]; HR=2,26 [IC95%=1.2-4.3], respectivement). Les protocoles de chimiothérapies proposés en deuxième ligne étaient nombreux (n=10) et peu efficaces. 17 patients recevaient du nivolumab en 2ème ligne ou plus. La SG et la SSP après l’initiation du nivolumab était 12,1 mois [IC95%=7.10-14.20] et 3.9 mois [IC95%=1.68-7.17] avec un TRO de 29.4% [IC95%=10.3- 56.0]. Conclusion. La chimiothérapie à base de platine et étoposide reste largement utilisée pour les CNEGC avancés malgré une efficacité modeste. Le nivolumab est une option intéressante en 2eme ligne de traitement.

Les architectures Fog computing sont composées d'un grand nombre de machines dispersées dans une zone géographique telle qu'une ville ou une région. Dans ce contexte il est important de permettre un démarrage rapide des applications déployées sous forme de containers Docker. Cette thèse étudie les raisons de la lenteur de déploiement, et identifie trois opportunités susceptibles de réduire le temps de déploiement des conteneurs: (1) améliorer le taux de réussite du cache Docker; (2) accélérer l'opération d'installation d'une image; et (3) accélérer le processus de démarrage après la création d'un conteneur.

Ce travail est consacré à la synthèse, à la caractérisation et aux études photophysiques de nouveaux commutateurs moléculaires luminescents et de fils moléculaires thermoélectriques. Après une étude bibliographique concernant la modulation de la luminescence dans le proche infrarouge avec des ions lanthanide, la deuxième partie de ce manuscrit décrit la synthèse d'un complexe macrocyclique de lanthanide portant deux unités photochromiques. Les complexes sont entièrement caractérisés et leurs études photophysiques sont démontrées. Ils présentent une stabilité optique et chimique améliorée et montrent une émission photo-modulable dans les domaines du visible et du proche infrarouge. La troisième partie de ce travail vise à obtenir des commutateurs multifonctionnels. La synthèse de nouveaux complexes de lanthanides portant trois unités photochromiques et une unité redox-active à base de ruthénium est décrite. La caractérisation complète des complexes est également démontrée. Les études photophysiques révèlent la possibilité de commuter la luminescence dans le proche infrarouge de l'ion Yb(III) à la fois optiquement et électrochimiquement. La quatrième partie de ce manuscrit décrit la synthèse et la caractérisation de complexes robustes à base de lanthanide pour des applications en technologies anti-contrefaçon. Il est montré que la commutation de l’émission de l’europium(III) ou de l’ytterbium(III) respectivement dans les domaines du visible et du proche infrarouge se produit en solution et dans les matrices polymère solides. La dernière partie décrit la synthèse et la caractérisation de complexes d’ions de transition prometteurs devant présenter des propriétés d'interférences quantiques.

Contexte : La violence conjugale est une problématique de santé publique du fait de sa prévalence et de ses conséquences sur la santé des victimes. Les enfants sont aujourd’hui reconnus comme des victimes de cette violence conjugale, qui a les mêmes conséquences sur eux que la maltraitance physique. Les généralistes ont un rôle prépondérant à jouer dans l’identification et l’accompagnement des victimes. Objectif : Etudier le ressenti du médecin généraliste face à des situations de violences conjugales relativement aux enfants. Méthodes : Etude qualitative à partir d’entretiens semi-dirigés de médecins généralistes d’Ille et Vilaine. Echantillonnage raisonné. Analyse par théorisation ancrée. Résultats : Les médecins généralistes sont sensibilisés à la prévalence de la violence conjugale. Ils se définissent comme premier recours. Leur rôle est de dépister, d’informer, de faire prendre conscience de l'anormalité de la situation et d’accompagner les victimes dans le long processus vers la fin des violences. Toutefois, les difficultés viennent d’une incompréhension des mécanismes de la violence conjugale ou du manque/méconnaissance de ressources locales. La plupart des médecins interrogés ne semblent pas avoir intégré le fait que l’exposition aux violences conjugales est une forme de maltraitance psychologique. Le travail de sensibilisation est à poursuivre.

Même si les progrès de la radiothérapie (IRMT, Rapid Arc) ont réduit l’impact des rayonnements sur les tissus sains, le risque d’ostéoradionécrose (ORN) existe toujours. A cette fin, différents protocoles d’extraction sont proposés, qui ont tous le même objectif. Le but est de limiter l’exposition osseuse post extractionnelle, d’empêcher la contamination du site opératoire pour permettre une cicatrisation muqueuse, la plus rapide possible. Localement seront utilisés des colles biologiques, des blocs de collagène imbibés de Gentamycine ou rien. Ces gestes locaux sont toujours associés à une antibiothérapie générale. A part les blocs de collagène imbibés de Gentamycine, toutes ces options thérapeutiques nécessitent le plus souvent un secteur hospitalier et engendrent un coût relativement élevé. Depuis plusieurs années maintenant, on constate l’essor de l’utilisation des facteurs de croissance dans le domaine odontologique, par le biais du Platlet Rich Fibrin (PRF). Utilisé sous forme de membranes biologiques, ce PRF semble entraîner une accélération de la cicatrisation des tissus mous. Son utilisation, assez simple, nécessite un prélèvement sanguin du patient, une centrifugation et une petite manipulation afin d’obtenir les membranes. Nous avons donc essayé de faire le point de la littérature sur le PRF et son utilisation dans la cicatrisation des divers tissus. Pour obtenir un avis objectif du rôle du PRF dans les extractions en territoire irradié, nous avons souhaité mettre au point un protocole d’utilisation en partant sur une étude prospective de cas.

Les pénuries de médicaments sont fréquentes. Les signalements ont été multipliés par vingt en dix ans. L’ensemble des pays et des médicaments sont concernés. Ces pénuries ont un impact sur les patients et l’ensemble des acteurs du circuit du médicament. Il y a une véritable perte de confiance de la société dans le système de santé. Le cadre juridique a alors progressivement évolué mais sans permettre de pallier suffisamment ces pénuries. Les industriels rationalisent les coûts et délocalisent leur production. Quelques fournisseurs monopolisent les marchés de principes actifs. Le gouvernement, à travers une feuille de route, tente de rétablir la confiance, renforcer la coordination nationale et la coopération européenne et rendre le territoire plus attractif. L’objectif principal de ce travail est de dresser un bilan des situations de pénuries de médicaments et évolutions juridiques et de s’attarder sur les raisons et les éventuelles propositions pour y remédier.

La Desmopressine (1-désamino-8-d-arginine vasopressine ou DDAVP) est un analogue synthétique de l’hormone anti diurétique L-arginine vasopressine. Elle est utilisée dans la prise en charge de la maladie de Willebrand de type 1 et 2, de l’hémophilie A modérée et mineure, chez les femmes conductrices d’hémophilie A avec un taux de FVIII bas et également dans les pathologies de dysfonctions plaquettaires congénitales modérées ou acquises. Cependant l’effet bénéfique de la DDAVP dans les pathologies de l’hémostase primaire ne peut être expliqué uniquement par l’augmentation des taux de facteur von Willebrand (VWF) et de FVIII. Le but de cette étude est d’évaluer l’implication des vésicules extracellulaires plasmatiques (EVP) dans l’effet hémostatique de la DDAVP. Pour cela nous avons étudié l’influence de la DDAVP in-vivo sur la génération d’EVP au sein de la cohorte DEVP qui est constituée de 9 patients atteints de maladie de Willebrand de type 1 et d’hémophilie A mineure venus réaliser un test à la DDAVP au Centre Régional de Traitement des maladies Hémorragiques (CRTH). Nous avons donc quantifié les EVP et déterminé leur origine cellulaire (plaquettaire, endothéliale, érythrocytaires, monocytaire ou provenant de polynucléaires neutrophiles) avant, 30, 60, 120 et 240 minutes après injection de DDAVP. Nous avons également pris en compte les taux de VWF, de FVIII, la fréquence cardiaque, la pression artérielle sur ces différents temps, ainsi que les taux de plaquettes, de globules rouges, d’hémoglobine et d’hématocrite avant injection et 30 minutes après. Nous avons identifié une augmentation tardive du taux d’EVP en réponse à la DDAVP. La fréquence cardiaque, significativement accélérée pendant l’injection de DDAVP, est corrélée au taux d’EVP. En revanche aucune proportion des sous-populations d’EVP ne semble impactée au cours du test. Nous observons tout de même une population AV+CD42a-CD31+CD235a+ qui semble être témoin d’une hémolyse. L’incidence de cette hémolyse après DDAVP est significativement plus importante que celle retrouvée chez les patients sans DDAVP et révèle probablement un mécanisme d’action de la DDAVP non connu jusqu’ici et qu’il faudra clarifier par la suite.

La stéatose est une lésion hépatique rapportée avec de nombreux médicaments. Des études antérieures ont montré qu'une altération sévère de la β-oxydation mitochondriale des acides gras (mtFAO) conduit constamment à une accumulation de lipides dans le foie. Cependant, on en sait beaucoup moins sur le(s) mécanisme(s) de la stéatose induite par les médicaments en l'absence de dysfonction mitochondriale sévère, bien que des études antérieures aient suggéré l'implication d'une inhibition légère à modérée de la mtFAO, une augmentation de la lipogenèse de novo (LDN) et une altération de la sécrétion des very low-density lipoprotein (VLDL). L'objectif de notre étude, principalement réalisée dans la lignée cellulaire humaine HepaRG, était d'étudier ces 3 mécanismes avec 12 médicaments capables d'induire une stéatose chez l’homme : l'amiodarone (AMIO, utilisé comme contrôle positif), l'allopurinol (ALLO), la D-pénicillamine (DPEN), le 5-fluorouracile (5FU), l’indinavir (INDI), l’indométhacine (INDO), le méthimazole (METHI), le méthotrexate (METHO), la nifédipine (NIF), la rifampicine (RIF), le sulindac (SUL) et la troglitazone (TRO). Les cellules hépatiques ont été exposées à des médicaments pendant 4 jours avec des concentrations induisant une perte d'ATP cellulaire toujours inférieure à 30% par rapport aux témoins et ne dépassant pas 100xCmax. Parmi les 12 médicaments, AMIO, ALLO, 5FU, INDI, INDO, METHO, RIF, SUL et TRO ont induit une stéatose dans les cellules HepaRG. AMIO, INDO et RIF ont diminué le mtFAO. AMIO, INDO et SUL ont induit la LDN. ALLO, 5FU, INDI, INDO, SUL, RIF et TRO ont altéré la sécrétion des VLDL. Ces 7 derniers médicaments ont réduit les niveaux d'ARNm des gènes jouant un rôle majeur dans l'assemblage des VLDL et induit également un stress du réticulum endoplasmique (RE). Ainsi, en l'absence de dysfonction mitochondriale sévère, la stéatose induite par les médicaments peut être déclenchée par différents mécanismes, bien que l'altération de la sécrétion de VLDL semble plus fréquemment impliquée, peut-être en raison d’un stress du RE.

Objectif : Grâce aux progrès de la chirurgie et de l’anesthésie, le risque transfusionnel en chirurgie orthopédique a baissé depuis plusieurs décennies. L’objectif de cette étude était d’évaluer la pertinence actuelle des examens immuno-hématologiques (EIH) pré-opératoires systématiquement demandés au CHU de Rennes avant une chirurgie arthroplastique ou du rachis. Matériels et Méthodes : Après accord du CERAR, les patients opérés en 2019 d’une chirurgie orthopédique programmée arthroplastique ou du rachis ont été inclus rétrospectivement. Le critère de jugement principal était le taux de transfusion au cours du séjour. Les critères de jugement secondaires étaient le taux de transfusion urgente et imprévisible ainsi que le taux d’examens redondants. Résultats : Sur la période, 843 patients d’âge moyen 66+/-14ans ont été inclus. En pré-opératoire, 16% des patients étaient anémiés. 10% des patients inclus ont été transfusé au cours du séjour. En analyse multi-variée, l’âge (OR 1,025 [1,003 ;1,048] p 0.023) et l’hémoglobinémie préopératoire (OR 0,41 [0,34 ;0,51] p<0.0001) étaient significativement associés à la transfusion. Le taux de transfusion était faible (<1%) pour la prothèse totale de hanche réalisée en ambulatoire, la prothèse unicompartimentale de genou, la prothèse totale d’épaule (et reprise), la hernie discale sur un étage par voie postérieure, l’arthrodèse du rachis sur un ou deux étages par voie postérieure, la chirurgie du rachis cervical par voie antérieure, la coccygectomie et la chirurgie du rachis lombaire par voie antérieure ou latérale. Le taux de transfusion urgente et imprévisible (définie par une transfusion le jour de la chirurgie ou audelà avec critère d’urgence documenté, chez un patient non anémié en pré-opératoire) était faible (<1%) pour l’ensemble de la chirurgie arthroplastique primaire de hanche, genou et épaule. Au final, 40% des patients ont eu au moins un examen immuno-hématologique redondant injustifié. Conclusion : Il est possible de ne plus réaliser d’EIH systématiques pour certaines interventions de chirurgie orthopédique autrefois réputées à haut risque hémorragique mais aujourd’hui à faible risque. Les examens redondants sont fréquents et doivent être évités.

Le sujet de cette thèse a trait à l'étude microlocale fine des propriétés de régularisation et de décroissance des équations d'évolution associées à deux classes d'opérateurs non-autoadjoints avec des applications à l’étude de leurs propriétés sous-elliptiques et à la contrôlabilité à zéro de ces mêmes équations. La première classe est constituée d'opérateurs non-locaux donnés par les opérateurs d'Ornstein-Uhlenbeck fractionnaires qui apparaissent comme la somme d'une diffusion fractionnaire et d'un opérateur de transport linéaire. La deuxième classe est celle des opérateurs différentiels quadratiques accrétifs donnés par la quantification de Weyl de formes quadratiques définies sur l'espace des phases, à valeurs complexes et de parties réelles positives. L'objectif de ce travail est de comprendre comment les possibles phénomènes de non-commutation entre les parties autoadjointe et anti-autoadjointe de ces opérateurs permettent aux semi-groupes qu'ils engendrent de jouir de propriétés de régularisation et de décroissance dans certaines directions spécifiques de l'espace des phases que l'on décrit explicitement.