Ce travail de thèse est majoritairement consacré au développement d’une voie d’accès originale vers des ferrocènes 1,3-disubstitués basée sur une réaction de migration d’halogène. Dans un premier temps, cette réaction a été optimisée à partir de ferrocène carboxamides. Malgré des rendements modestes, il s’agit des premiers exemples de migration d’halogène contrôlée en série ferrocène. Les réactions parasites identifiées ont permis une meilleure compréhension des facteurs à maîtriser pour le bon déroulement de la réaction. Dans un second temps, nous avons appliqué avec succès la réaction de migration d’halogène à une nouvelle famille de composés aux propriétés uniques, les fluoroferrocènes. Non seulement cette approche a permis d’obtenir des ferrocènes diversement trisubstitués, mais il a également été possible d’accéder à des ferrocènes tétrasubstitués et au premier exemple de ferrocène hétéro- pentasubstituté. Finalement, une étude électrochimique préliminaire a été réalisée sur des ferrocènes originaux. La détermination des potentiels rédox a permis une meilleure compréhension des effets de substituants sur les propriétés électroniques de ces composés et laisse entrevoir le développement d’une méthode de purification originale.

Le Diabète est une maladie métabolique associé à une hyperglycémie chronique, causée par une déficience soit de la sécrétion de l’insuline, soit de son action. Les complications d’un mauvais équilibre glycémique peuvent être grave, et le suivi de la glycémie est un point essentiel de la prise en charge. Le dispositif Freestyle Libre® est un dispositif de mesure du glucose en continu récemment apparu sur le marché Français. Il est remboursé depuis Juin 2017, et est de plus en plus présent dans le secteur du diabète. Cette thèse présente le dispositif Freestyle Libre® ainsi qu’une étude menée en début d’année 2019 (soit 18 mois après le début du remboursement du dispositif Freestyle Libre®) menée auprès de diabétologues de France métropolitaine afin d’évaluer l’intérêt et la place du dispositif au sein de la prise en charge du diabète traité par multi-injections d’insuline.

Introduction : L’épicondylite est un trouble musculo squelettique fréquemment rencontré en soins primaires. Autrefois considéré comme une pathologie inflammatoire il est maintenant admis qu’il s’agit d’une pathologie tendineuse dégénérative secondaire à une surcharge. Plusieurs traitements médicaux sont proposés aux patients sans qu’un seul n’ait obtenu un consensus scientifique quant à son efficacité. La mésothérapie est une méthode thérapeutique utilisée depuis les années 50, les études la concernant sont rares. Le but de ce travail est de mettre en place une étude de phase II évaluant l’effet de cette méthode thérapeutique sur l’épicondylalgie secondaire à l’épicondylite. Matériels et Méthodes : Dans cette étude multicentrique, prospective, ayant eu lieu au sein de 8 cabinets libéraux et de 2 services de MPR nous avons inclus de Juillet 2019 à Novembre 2019 les patients se présentant spontanément en consultation pour le diagnostic et la prise en charge de leurs épicondylites évoluant depuis plus de 6 semaines. Des injections ont été réalisées à J0, J8, J15 en intra hypodermique avec un mélange associant 2 millilitres d’étamsylate et 1 millilitre de calcitonine de saumon ; et en intra dermique avec 2 millilitres de pidolate de magnésium. Les EVA au repos et à la fonction ont été recueillis à J0, J30 et J90. L‘objectif principal était d’évaluer l’effet de la mésothérapie sur la douleur à J30. L’efficacité potentielle de la mésothérapie était analysée statistiquement par la méthode exacte décrite par A’Hern pour les essais de phase II en une étape, 34 succès devaient être observés sur 50 patients inclus. Un succès était défini par une diminution de 30% de l’EVA au repos et à la fonction. Résultats : Nous avons inclus 23 patients atteints d’épicondylite, 2 ont été perdus de vue et 1 exclu. L’EVA moyenne au repos à J0 était de 1,9 (minimum 0 ; maximum 8 ; écart type 2,3). L’EVA moyenne à la fonction du coude à J0 était de 6,7 (minimum 5 ; maximum 8 ; écart type 1,1). L’EVA moyenne au repos à J30 était de 0,5 (minimum 0 ; maximum 3 ; écart type 0,9). L’EVA moyenne à la fonction du coude à J30 était de 2,9 (minimum 1 ; maximum 7 ; écart type 1,7). 18 patients sur 20 ont atteint le seuil de réussite théorique de cette étude. Cela représente 90% de réussite parmi ces 20 inclusions. Plus de la moitié des succès souhaités est atteint. L’objectif de cette étude et d’en obtenir 34/50 donc 16 autres sur les 30 prochaines inclusions soit une réussite minimale restante de 53%. Conclusion : Dans cette étude de phase 2 toujours en cours, les résultats intermédiaires tendent à montrer que la mésothérapie présente une potentielle efficacité sur la douleur du coude en rapport avec l’épicondylite évoluant depuis plus de 6 semaines. Les inclusions et analyses continuent et des accords pourront être autorisés pour des études plus puissantes si cette tendance est confirmée.

Contexte : Les conséquences de l’évolution démographique nous amènent à un vieillissement de la population qui conduit à une forte augmentation des demandes en réanimation des patients de plus de 80 ans. Ce constat soulève des questions sociétales, médicales mais aussi des questions éthiques et déontologiques. Les acteurs de la santé ne sont pas indemnes des représentations que renvoie le spectre du vieillissement. L'objectif de cette étude et de mettre en évidence comment les médecins qui interviennent dans les décisions d'admission en réanimation chez la personne âgée se positionnent et comment se basent leurs réflexions. Méthode : Il s'agit d'une étude qualitative observationnelle par focus groups. Résultats : Réalisation de quatre focus groupes en Ille et Vilaine entre Mars et Juillet 2019 à partir de trois populations de médecins différentes. Il s'agissait de médecins généralistes, de médecins réanimateurs et de médecins de soins palliatifs regroupant au total 27 participants sur la base du volontariat. De nombreux points de consensus ont été mis en évidence entre les médecins participants mettant au cœur du débat l’intérêt du patient et de ses proches. Ils ont fait part de leurs représentations personnelles et professionnelles ainsi que des paramètres divers qui pouvaient les influencer les décisions d'admission en réanimation. Enfin, le médecin traitant tient une place considérable auprès du patient et de sa famille mais également auprès des professionnels hospitaliers qui en attendent une véritable aide à la décision. Conclusion : La plupart des médecins donne de l'importance au temps qui permet à chaque acteur de la situation d'analyser différents paramètres qui amèneront à la décision la plus adaptée. Cette décision idéalement collégiale doit mesurer le risque double d'acharnement thérapeutique versus abandon de soins.

Ce travail de thèse s'est déroulé dans le cadre d'un projet européen, nommé SUPUVIR, dont l'objectif est d'améliorer les sources de supercontinuum de l'ultraviolet ou moyen infrarouge (MIR). Dans ce contexte, le travail de thèse s'est concentré sur le développement et la réalisation de fibres optiques en verres de chalcogénures transparentes dans le moyen infrarouge. Plus précisément, l'objectif était de réaliser des fibres infrarouges transparentes dans la plage de longueurs d'onde allant de 2 à 12 μm avec un profil de dispersion sur mesure en associant la science du verre et des techniques innovantes de mise en forme des fibres afin de les utiliser pour la réalisation de nouvelles sources dans le moyen infrarouge. Afin de convenir à cette application, la fibre optique doit présenter le meilleur compromis entre les paramètres non linéaires (principalement contrôlés par la taille du coeur et la composition du verre), la position de la longueur d'onde de dispersion nulle (en fonction de longueur d'onde souhaitée de la pompe) et la fenêtre de transmission infrarouge. Au cours de ces travaux, des fibres microstructurées avec des verres de haute pureté ont pu être fabriquées. L'utilisation de ces fibres a permis l'obtention de supercontinua étendus de 2 à 10 µm. L'utilisation de cette source a ensuite permis la détection de signatures infrarouges d'un composé chimique et aussi montré le fonctionnement d'un spectromètre original utilisant un supercontinuum. Enfin, au cours de ces travaux de thèse, la première fibre optique à gradient d'indice en verres de chalcogénures a été fabriquée et ses propriétés de transmission et de dispersion ont été mesurées et étudiées.

Cette thèse porte sur le développement et l'évaluation de protections contrant simultanément des attaques par perturbation (FA) et des attaques par observation (SCA) dans le contexte de la cryptographie basée sur les courbes elliptiques (ECC). Deux protections ont été proposées pour la multiplication scalaire (SM), l'opération principale d'ECC. La première, nommée vérification de point (PV), permet une uniformisation de la SM grâce à une vérification de l'appartenance du point courant à la courbe. La SM ainsi obtenue est uniforme et donc résistante aux SPA mais aussi résistante à certaines FA. La seconde, nommée compteur d'itérations (IC), protège le scalaire contre certaines FA, tout en ayant un comportement uniforme et avec un très faible surcoût. Ces deux protections ont été implantées sur un microcontrôleur Cortex M0 pour les courbes de Weierstrass et de Montgomery, et ce pour différents types de coordonnées. Le surcoût de ces méthodes varie entre 48 % et 62 % dans le pire des cas (lorsque la PV est réalisée à chaque itération de la SM). Cela est moindre que celui des protections de bases habituelles contre les SCA. Un simulateur d'activité théorique au niveau arithmétique est également proposé. Il reproduit l'architecture d'un microcontrôleur 32 bits très simple. L'activité théorique est modélisée grâce à la variation du poids de Hamming des données manipulées lors de l'exécution. Grâce à ce simulateur, l'impact des opérandes sur l'activité des unités arithmétiques a pu être illustré. De plus, des attaques SPA et DPA furent réalisées pour évaluer les protections précédentes. Nos protections montrent une amélioration de la sécurité.

Le modèle de la méthanisation en France, basé sur la co-digestion de différents co-substrats organiques, nécessite des équipements et un suivi prenant en compte cette spécificité conduisant à une forte variabilité quantitative et qualitative des intrants. La mise au point de nouveaux capteurs pour le suivi en ligne de la méthanisation est donc un élément majeur qui permettra d’accompagner et d’améliorer son développement. Dans ce cadre, la spectroscopie proche infrarouge (SPIR) a été identifiée comme une méthode prometteuse pour le suivi en ligne du procédé. Ainsi, les principaux objectifs de cette thèse sont donc (1) de développer et d’évaluer des capteurs optiques basés sur la SPIR et (2) de développer et d’évaluer les différentes méthodes chimiométriques adaptées au suivi du procédé pour le traitement et l’analyse des données obtenues par les capteurs optiques et plus largement sur l’ensemble des données disponibles. Pour cela, deux approches ont été testées. Une approche de prédiction dans laquelle les méthodes chimiométriques telles que PLS, SO-PLS et SOCovSel ont été testées, principalement à partir des spectres infrarouges issus des expérimentations de codigestion, pour prédire des paramètres spécifiques AGV, AGLC et NH4+ qui sont des indicateurs pertinents de dysfonctionnement dans les installations de digestion anaérobie. Une seconde approche a permis de suivre l’évolution globale du digesteur aussi bien à partir des spectres que des cinétiques de production du biogaz. Les méthodes MSPC basées sur l’ACP (ACP statique et MWPCA) utilisées dans cette seconde approche ont montré de nombreuses potentialités pour la mise en évidence d’alerte précoce de dysfonctionnement dans le suivi de la digestion anaérobie.

Les systèmes aquifères représentent une des principales ressources en eau potable actuellement, et sont directement connectés au cycle hydrologique dont ils constituent une partie souterraine. Dans le cadre du changement climatique est apparue la nécessité de développer un outil de modélisation numérique à même de rendre compte de la dynamique des systèmes aquifères de France. En Bretagne, les aquifères principaux sont sis sur un socle cristallin, peu profonds et très hétérogènes mais sont connectés directement aux rivières dont ils constituent le stock principal. Les données disponibles pour l’analyse de ces systèmes sont relativement faibles, nécessitant le développement d’une approche parcimonieuse mais à même de rendre compte de la complexité de la dynamique des systèmes aquifères situés dans les premiers mètres de roche altérée. L’approche développée ici est de modéliser les écoulements dans les versants qui sont agrégés dans la rivière dont les données de débits servent de point de comparaison à la calibration du modèle. Le modèle, couplé à des analyses de récession des débits en rivière, montre une bonne capacité à reproduire les processus d’écoulement des aquifères de socle, tout en donnant des indices sur le type de données nécessaires à la caractérisation de la physique de ces aquifères.

Dans un contexte d’urbanisation mondiale croissante, des travaux de recherche interdisciplinaire sont nécessaires pour une approche intégrée et appliquée articulant les bénéfices environnementaux et sociaux des espaces verts urbains (EVU) publics. Le premier objectif de ce travail de thèse a été d’analyser les processus sous-jacents de la relation établie dans la littérature entre la diversité d’espèces dans les EVU publics et la restauration psychologique ressentie par les usagers. L’hypothèse posée était que l’hétérogénéité paysagère, un paramètre environnemental qui est associé à la diversité d’espèces dans les EVU publics, est perceptible par les usagers et favorable à leur restauration psychologique. Sur la base des résultats, le second objectif a été d’identifier des pratiques d’aménagement et de gestion des EVU publics permettant de favoriser à la fois la biodiversité et le bien-être psychologique des usagers. Nous avons démontré que l’hétérogénéité paysagère configurationnelle, précisément le mélange des trois strates de végétation et des zones fleuries, est perçue par les usagers et favorise leur restauration psychologique. L’hétérogénéité paysagère est donc un facteur explicatif dans la relation établie entre la diversité d’espèces dans les EVU publics et la restauration psychologique ressentie par les usagers. Nous avons également mis en évidence que la perception de l’hétérogénéité paysagère par les usagers est particulièrement induite par des variations de hauteur de la végétation. En outre, le sexe, le parcours géographique, et la diversité des activités des usagers ont une influence sur leur perception de l’hétérogénéité paysagère. Nous avons ensuite identifié des pratiques d’aménagement et de gestion des EVU publics permettant d’augmenter le mélange de différentes hauteurs des trois strates de végétation et des zones fleuries.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente plus de 85% des cancers primitifs du foie. Il s’agit de la 4ème cause de décès par cancer dans le monde avec plus de 750 000 décès par an. Son incidence est en perpétuelle progression et est principalement liée aux modifications des modes de vie et à l’augmentation de la population atteinte d’obésité, de diabète ainsi que de stéatohépatite non-alcoolique (NASH) qui représentent des facteurs de risques du développement du CHC. Il a été démontré que l’excès de mort cellulaire dans les hépatocytes pouvait accélérer les processus de carcinogenèse. Une première partie de nos travaux portait sur l’étude d’une voie de signalisation liée à la mort cellulaire, la nécroptose induite par le ligand TRAIL. Nous avons mis en évidence la présence d’une nouvelle protéine impliquée dans la nécroptose, TRIM21, et démontré que cette protéine participait à l’induction de la nécroptose induite par le ligand TRAIL et que son absence entraînait un ralentissement de la signalisation. Afin d’étudier la progression de la maladie hépatique et le développement du CHC, un modèle murin de NASH-HCC a été développé. L’influence du régime hyperlipidique sur la progression de la maladie hépatique a été étudiée : pour cela des souris diabétiques ont été nourries avec deux régimes hyperlipidiques de composition différente en lipides, glucides et protéines. Nos résultats ont démontré que la présence d’une NASH sévère associée à la présence d’un infiltrat immunitaire limitait l’apparition et l’expansion tumorale. Au contraire, une NASH modérée sans infiltrat immunitaire aboutit au développement plus rapide et d’un plus grand nombre de tumeurs hépatiques. Enfin, le rôle de la protéine RIPK1, qui possède un double rôle dans la survie mais également dans l’induction de la mort cellulaire, a été étudié dans la progression de la NASH. A l’aide d’une lignée transgénique de souris dont l’expression de RIPK1 est délétée dans les cellules parenchymateuses hépatiques, nous avons mis en évidence que la protéine RIPK1 n’impactait pas le développement de la NASH mais limiterait la fibrogenèse. Ce modèle murin de NASH-HCC pourrait permettre à l’avenir d’étudier les mécanismes physiopathologiques du développement de la NASH et son évolution vers le CHC afin de découvrir et de tester de nouvelles cibles thérapeutiques pour les patients mais également de comprendre l’absence de réponse immunitaire lorsque le régime est enrichi en lipides et glucides.