Tri :
Date
Titre
Auteur
|
|
Biologie et sciences de la santé
/ 18-12-2013
Mebarki Siham
Voir le résumé
Voir le résumé
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) présente des mutations génétiques qui altèrent les principales voies de signalisation, notamment la voie Wnt/β-caténine. En absence de mutation génétique, certains CHC peuvent montrer une activité Wnt exacerbée suite à une inactivation épigénétique d’inhibiteurs ou à une surexpression de ligands Wnts ou de ses récepteurs. De plus, le remodelage de la matrice extracellulaire favorise la progression du CHC. Nous avons montré une association entre l’activation du signal Wnt et le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) dans les cirrhoses et le CHC. Puis modélisé in vitro, les effets des stimuli Wnt extracellulaires sur le phénotype de cellules hépatiques, en absence de mutation de la β-caténine. En effet, les cellules HepaRG ne présentent pas de mutations de la β-caténine, de l’axine et de p53. Ainsi, la stimulation Wnt3a des cellules HepaRG induisait la formation de palissades de cellules fusiformes. De plus, les cellules traitées exprimaient des taux élevés de αSMA, COLIV, c-MYC, CK19 et LGR5 suggérant un phénotype myofibroblastique, en accord avec l’expression des marqueurs de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), SNAIL et TWIST. Ces données sont en faveur du rôle déterminant du microenvironnement Wnt activé dans la progression du CHC entrainant les cellules vers un phénotype progéniteur plus agressif via une TEM. En outre, l'analyse in silico de la signature transcriptomique de l'activation non mutationnelle de la voie Wnt a révélé un réseau de gènes impliqués dans le remodelage de la MEC, la TEM et la différenciation cellulaire. Les résultats suggèrent le rôle de HAPLN1 qui affecterait la migration cellulaire et l'expression des gènes de la MEC. De plus, LGR5 semble favoriser la dédifférenciation des hépatocytes. Au total, 8 gènes marqueurs obtenus in vitro ont été validés in vivo dans une série de 81 CHC humains, par qPCR et immunohistochimie en utilisant des tissus micro-array (78 CHC et 5 foies contrôles). Au total, l'ensemble des données suggère que HAPLN1 a une valeur pronostique sur la récidive et la survie globale du CHC. HAPLN1semble être indépendant du statut mutationnel la β-caténine et des variables cliniques. De plus, sa valeur pronostique est additive avec celle de CK19 + EpCAM et il semble agir en synergie avec NOG.
|
|
Traitement du signal et télécommunications
/ 17-12-2013
Cazoulat Guillaume
Voir le résumé
Voir le résumé
Ce travail de thèse porte sur la quantification et la prise en compte des variations anatomiques en cours de radiothérapie guidée par l'image pour le cancer de la prostate. Nous proposons tout d'abord une approche basée population pour quantifier et analyser les incertitudes géométriques, notamment à travers des matrices de probabilité de présence de la cible en cours de traitement. Nous proposons ensuite une méthode d'optimisation des marges suivant des critères de couverture géométrique de la cible tumorale. Cette méthode permet d'obtenir des marges objectives associées aux différents types d'incertitudes géométriques et aux différentes modalités de repositionnement du patient. Dans un second temps, nous proposons une méthode d'estimation de la dose cumulée reçue localement par les tissus pendant un traitement de radiothérapie de la prostate. Cette méthode repose notamment sur une étape de recalage d'images de façon à estimer les déformations des organes entre les séances de traitement et la planification. Différentes méthodes de recalage sont proposées, suivant les informations disponibles (délinéations ou points homologues) pour contraindre la déformation estimée. De façon à évaluer les méthodes proposées au regard de l'objectif de cumul de dose, nous proposons ensuite la génération et l'utilisation d'un fantôme numérique reposant sur un modèle biomécanique des organes considérés. Les résultats de l'approche sont présentés sur ce fantôme numérique et sur données réelles. Nous montrons ainsi que l'apport de contraintes géométriques permet d'améliorer significativement la précision du cumul et que la méthode reposant sur la sélection de contraintes ponctuelles présente un bon compromis entre niveau d'interaction et précision du résultat. Enfin, nous abordons la question de l'analyse de données de populations de patients dans le but de mieux comprendre les relations entre dose délivrée localement et effets cliniques. Grâce au recalage déformable d'une population de patients sur une référence anatomique, les régions dont la dose est significativement liée aux événements de récidive sont identifiées. Il s'agit d'une étude exploratoire visant à terme à mieux exploiter l'information portée par l'intégralité de la distribution de dose, et ce en fonction du profil du cancer.
|
|
Biologie. Ethologie
/ 17-12-2013
Thieltges Hélène
Voir le résumé
Voir le résumé
De nombreuses études portant sur les dialectes ont ouvert de nouvelles perspectives sur l’origine, le maintien et la fonction des dialectes chez les oscines. Trois hypothèses ont été formulées : le modèle historique (les dialectes résulteraient d’effets secondaires de l’apprentissage vocal), le modèle de spécialisation raciale (les dialectes résulteraient de populations génétiquement distinctes) et le modèle d’adaptation sociale (les dialectes résulteraient d’apprentissages à fonction sociale). Les caciques cul-jaune (Cacicus cela) ont été un modèle pionnier pour la mise en évidence de dialectes sociaux. Paradoxalement, chez l’espèce voisine des caciques cul-rouge (Cacicus haemorrhous), les dialectes sont indiqués comme étant absents. Le but de cette étude est de vérifier l’existence de dialectes chez les C. cela, de rechercher leur présence chez les C. haemorrrhous, d’étudier leur distribution spatiale et leur stabilité temporelle, et de tester expérimentalement (chez C. cela) leur perception par les membres de la colonie. L’intégralité de l’étude a été réalisée en Guyane Française sur des colonies de nidification. Les paramètres acoustiques temporels et de fréquence des chants courts produits par les mâles de chaque espèce ont été mesurés au cours de plusieurs années. Des expériences ont été menées, où des chants de différents dialectes ont été diffusés dans les colonies. Nous avons trouvé un chant court similaire à celui de C. cela chez C. haemorrhous. Nous avons confirmé la présence de dialectes de colonies proches chez C. cela et démontré leur présence pour la première fois chez C. haemorrhous. Les dialectes des deux espèces présentent une variation temporelle rapide, avec des dialectes différents chaque année au même endroit (différence plus marquée chez les C. cela). Les C. cela discriminent les dialectes de leur propre colonie des dialectes d'origine lointaine. Ils répondent notamment à ces derniers en produisant la première note de leur chant court. Ces résultats favorisent l’hypothèse d’adaptation sociale pour les dialectes chez ces deux espèces de Cacicus.
|
|
Sciences Economiques
/ 17-12-2013
Cadet Thomas
Voir le résumé
Voir le résumé
L’objectif de cette thèse empirique est de contribuer à une meilleure compréhension du marché de la téléphonie mobile en étudiant les stratégies d’offres (et notamment la tarification) des opérateurs, ainsi que les comportements des consommateurs en termes d’usages et de recommandation.
|
|
Chimie
/ 16-12-2013
Vorng Jean-luc
Voir le résumé
Voir le résumé
Les travaux décrits dans ce mémoire ont pour objectif d'imager des cellules par des techniques d'imagerie complémentaires à la spectroscopie de fluorescence : la micro-spectroscopie Raman et l'imagerie NanoSIMS. Le présent manuscrit se divise en quatre chapitres et présente les différents aspects menant à la mise en place de ce projet. Le premier chapitre du manuscrit a pour but de positionner le projet d'un point de vue biologique. Ce chapitre présente l'organite que nous souhaitions marquer, le nucléole, et la façon dont nous avons procédé à sa localisation par l'intermédiaire de sondes moléculaires. Le marquage que nous avons choisi est un immuno-marquage indirect faisant intervenir deux anticorps : un anticorps primaire spécifique à la nucléophosmine, protéine majoritairement présente dans le nucléole et un anticorps secondaire, reconnaissant l'anticorps primaire, marqué par une sonde moléculaire d'intérêt. Ce chapitre a également permis de montrer par une analyse en immunofluorescence l'absence d'interférence des sondes moléculaires dans le cadre de ce marquage. Le second chapitre se focalise sur la synthèse des sondes moléculaires permettant le marquage des anticorps secondaires. Les sondes envisagées pour ce marquage possèdent un groupement ester de succinimide réactif capable de "s'accrocher" de manière covalente aux fonctions amines de l'anticorps secondaire et un ou plusieurs groupements fonctionnels visible par la technique d'imagerie voulue. Trois catégories de sondes ont été préparées et dépendent de la technique d'imagerie employée. Les sondes Raman comportant une triple liaison carbone-carbone visible par cette technique, les sondes NanoSIMS dont l'acquisition d'image sera possible par les halogènes présents dans la structure et les sondes bimodales comportant les deux éléments dans la même structure. Les sondes bimodales sont obtenues par le couplage pallado-catalysé de Sonogashira. Dans la dernière partie du chapitre, une nouvelle série de sonde a été envisagée dans le cadre d'une application future : le marquage de l'ATP-ϒ-SH grâce à une fonction mésylate. Les deux derniers chapitres ont pour but de mettre en application tout ce qui a été présenté dans les chapitres précédents. Les deux techniques employées permettent d'accéder à des types d'informations différentes : la spectroscopie Raman donne accès aux modes de vibrations d'une molécule tandis que l'imagerie NanoSIMS permet d'obtenir des informations élémentaires et isotopiques. Nous présenterons le cheminement suivi pour imager des cellules via leurs constituants par micro-spectroscopie Raman et imagerie NanoSIMS via les sondes moléculaires introduites.
|
|
Biologie
/ 16-12-2013
Bardou-Jacquet Édouard
Voir le résumé
Voir le résumé
L'hémochromatose génétique liée au gène HFE (HG) se caractérise par une augmentation de la saturation de la transferrine plasmatique, qui entraîne une surcharge en fer. Ces anomalies sont dues à une sécrétion basse d'hepcidine, le régulateur principal du métabolisme du fer, et définissent le phénotype d'hepcidino déficience. De nouvelles formes de surcharges en fer ayant un phénotype similaire ont été identifiées. Les mécanismes moléculaires en sont parfois mal compris. L'objectif général de ce travail a été de caractériser sur le plan clinique, fonctionnel, et biologique, des surcharges en fer rares d'origine génétique ayant pour point commun un phénotype d'hepcidino-déficience. Nous avons d'abord analysé une cohorte de patients porteurs d'une HG, forme type de l'hepcidino-déficience, et montré que la transplantation hépatique normalisait le métabolisme du fer, montrant ainsi le rôle majeur du foie dans le phénotype d'hepcidino-déficience de l'HG. Nous avons ensuite caractérisé des surcharges en fer à saturation de la transferrine élevée liées à des anomalies de transport du fer : i) nous avons rapporté un cinquième cas de mutations du gène DMT1 et montré le caractère pathogène de la mutation p.Asn491Ser ; ii) nous décrivons un groupe de 12 patients qui présentent une mutation hétérozygote du gène TF, l'augmentation de la saturation de la transferrine ne semblant pas être en rapport avec une hepcidino-déficience, et l'existence de cofacteurs pouvant faciliter la surcharge en fer. Nous avons ensuite décrit l'impact de mutations du gène TFR2, qui sont responsables d'une hepcidino déficience dont l'expression clinique est hétérogène mais qui peut être très précoce. Nous avons alors, pour préciser les mécanismes liant les mutations du gène TFR2 à une diminution anormale de l'hepcidine, montré in vitro que les mutations p.Asn12Ile et p.Gly430Arg altèrent l'adressage cellulaire de TFR2 tandis que la mutation p.Arg768Pro altère son interaction avec la transferrine. N'ayant pu parvenir à induire l'expression d'hepcidine sous l'effet de la transferrine, au contraire de certaines équipes mais en accord avec d'autres, nous n'avons pu analyser l'impact des mutations sur la transduction du signal liant TFR2 et hepcidine. Nos résultats contribuent à préciser les mécanismes impliqués dans l'apparition de surcharges en fer rares à saturation élevée de la transferrine.
|
|
Traitement du signal et télécommunications
/ 16-12-2013
Albinet Clément
Voir le résumé
Voir le résumé
L'augmentation importante de la population mondiale, et par conséquent de ses besoins, exerce une pression de plus en plus importante sur les surfaces forestières. L'outil le mieux adapté au suivi des forêts, à l'échelle du globe, est la télédétection. C'est dans ce contexte que se situe ce travail de thèse, qui vise à améliorer l'estimation des paramètres biophysiques des arbres à partir de données de télédétection. L'originalité de ce travail a été d'étudier cette estimation des paramètres biophysiques en menant plusieurs études de sensibilité avec une démarche expérimentale sur des données expérimentales et sur des données simulées. Tout d'abord, l'étude s'est portée sur des séries temporelles de mesures de diffusiométrie radar obtenues sur deux sites : l'un constitué d'un cèdre en zone tempérée et l'autre d'une parcelle de forêt tropicale. Puis, cette étude de sensibilité a été poursuivie en imageant, avec une résolution élevée, plusieurs parcelles aux configurations différentes à l'intérieur d'une forêt de pin. Enfin, des données optiques et radars simulées ont été fusionnés afin d'évaluer l'apport de la fusion de données optique et radar dans l'inversion des paramètres biophysiques.
|
|
Biologie
/ 16-12-2013
Pajaud Julie
Voir le résumé
Voir le résumé
L'expression élevée de la GSTP1 est fréquemment observée dans les cancers et est positivement corrélée à la résistance aux chimiothérapies. Cette enzyme de détoxication de phase II peut aussi réguler l'activité de protéines comme JNK et TRAF2 et, par conséquent, peut moduler les voies de prolifération et de mort cellulaire. Ce projet a donc consisté à étudier le rôle de la GSTP1 dans la prolifération des hépatocytes normaux ou transformés. L'étude de la régénération hépatique chez des souris Gstp1/2‐/‐ a permis de démontrer le rôle des protéines GSTP1 et GSTP2 dans le contrôle de la progression des hépatocytes normaux dans le cycle cellulaire. Après hépatectomie partielle chez les souris Gstp1/2‐/‐, une diminution importante du nombre d'hépatocytes dans les phases S, G2 et M est observée comparativement à des foies de souris contrôle. Cette réduction est associée à des retards d'expression de protéines impliquées dans l'initiation de la prolifération, le contrôle du point de restriction dépendant des mitogènes et dans la transition G1/S. Ces modifications sont associées à une réduction de l'expression de TRAF2 et de l'activation de JNK et ERK, alors que les taux de p21 et de p53 sont élevés. Parallèlement, un décalage dans l'expression d'enzymes qui régulent l'homéostasie redox et participent à l'activation des MAPK est observé. L'utilisation de cellules cancéreuses de différentes origines dont le foie, a également permis de corréler l'absence de GSTP1 à une diminution de prolifération cellulaire sans altération de la suivie cellulaire. Cependant dans ces conditions, nous observons une augmentation de l'expression de TRAF2, pJNK, pATF2, ATF3 associée à une induction de p21. Nous avons également montré que les effets de la GSTP1 sur la prolifération cellulaire sont régulés par l'activation de JNK. L'évidence du lien entre l'expression de la GSTP1 et la prolifération hépatocytaire nous a conduit à analyser l'expression d'enzymes de détoxication dans des carcinomes hépatocellulaires (CHC) et nous avons constaté une induction d'expression de GSTP1 dans le tissu péritumoral des CHC par rapport au foie normal.
|
|
Chimie
/ 16-12-2013
Sourdon Aude
Voir le résumé
Voir le résumé
La thérapie photodynamique est fondée sur l’activation sélective par la lumière de médicaments appelés photosensibilisateurs. Non toxique en l’absence d’excitation lumineuse, le photosensibilisateur est capable, une fois excité, de transférer son énergie pour former de l’oxygène singulet qui induit la mort de la cellule. L’utilisation d’une excitation biphotonique offre de nouvelles perspectives pour la thérapie photodynamique du cancer. En effet, la dépendance quadratique de l’absorption à deux photons (ADP) avec l’intensité du laser permet une très grande sélectivité spatiale, ce qui rend possible un traitement plus sélectif des tumeurs, et la lumière infra-rouge utilisée permet le traitement de tumeurs plus profondes. Dans ce travail, nous avons développé une famille de nano-objets tout organiques pour la thérapie photodynamique biphotonique. Ils présentent des sections efficaces d’ADP très élevées dans la gamme spectrale d’intérêt biologique et leur efficacité a été démontrée in vitro.
|
|
Biologie et sciences de la santé
/ 16-12-2013
Collin Aurore
Voir le résumé
Voir le résumé
Les objectifs de cette thèse sont de déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu lors de la co-exposition de cellules hépatiques à l'éthanol, un toxique alimentaire, et au benzo[a]pyrène (B[a]P), un important contaminant de l’environnement émis lors de combustions incomplètes. L’exposition d’hépatocytes primaires de rat pendant 8h favorise leur collaboration via l’induction d’une déplétion membranaire en cholestérol par le B[a]P, ce qui facilite l’action de l’éthanol à déstabiliser les lysosomes via la phospholipase C-1 pour entraîner la mort par apoptose. Lors d’une exposition répétée sur 96h dans les cellules WIF-B9, celles-ci provoquent une mort précoce par nécrose suivie d’une apoptose tardive via leurs métabolismes. Leur toxicité impliquerait un remodelage membranaire et un stress oxydant avec la production d’espèces réactives de l’oxygène et la variation de l’homéostasie du fer.
|
|