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Cancérologie
/ 03-05-2022
Risso Vesna
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Le prototype de récepteur CD95 est une glycoprotéine transmembranaire de type I qui, comme d'autres membres de la famille des récepteurs du TNF, est exprimée de manière ubiquitaire dans les tissus sains et pathologiques. Son ligand naturel CD95L est une protéine transmembranaire de type II principalement exprimée à la surface des lymphocytes T cytotoxiques. La stimulation de CD95 par son ligand physiologique va induire son oligomérisation et le recrutement, via ses domaines intracellulaires, de plusieurs protéines impliquées dans la transduction soit des signaux apoptotiques, soit des signaux non-apoptotiques. Au cours des vingt dernières années, plusieurs études ont démontré l'implication du couple CD95L/CD95 dans l'étiologie de diverses pathologies. Il apparaît que la forme clivée de CD95L joue un rôle clé dans l'induction de plusieurs voies non-apoptotiques, telles que la prolifération cellulaire et la migration. De plus, il a récemment été observé que la concentration de CD95L clivé est augmentée dans le sérum de patients atteints de pathologies telles que certains cancers, maladies auto-immunes et inflammations chroniques et, plus important encore, elle est corrélée à la progression de ces maladies. Il est donc important de comprendre les mécanismes moléculaires qui contrôlent ce clivage. Les métalloprotéases matricielles sont des enzymes protéolytiques capables de dégrader tous les composants de la matrice extracellulaire. Des études antérieures ont montré leur implication dans le clivage de certains membres de la superfamille des ligands TNF. Ma thèse de doctorat vise à identifier les protéases impliquées dans le clivage de CD95L et à localiser précisément ces sites de clivage. Nous avons identifié quatre métalloprotéases impliquées dans le clivage du domaine extracellulaire de CD95L, en utilisant des approches biochimiques basées sur le clivage in vitro de protéines recombinantes et de peptides synthétiques. Par la suite, en utilisant la spectrométrie de masse couplée à la LC (LC-MS/MS), nous cartographions précisément les sites de clivage. Cette étude fournit le premier criblage systématique du clivage de CD95L par les métalloprotéases, qui jusqu'à présent n'avait été que très partiellement décrit. Nous confirmons une partie des données précédemment décrites de la littérature, identifions de nouvelles protéases impliquées dans le clivage de CD95L et décrivons de nouveaux sites de clivage. Dans l'ensemble, nos observations soulignent que si les études sur le potentiel thérapeutique du CD95L soluble sont prometteuses, on en sait peu sur les mécanismes moléculaires et physiologiques associés à la libération protéolytique du CD95L soluble. Ces travaux ont contribué à combler un manque de la littérature scientifique et apportent des observations essentielles pour le développement de nouvelles options thérapeutiques ciblant la forme soluble du CD95L.
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Cancérologie
/ 02-05-2022
Gutierrez Charly
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Pour détecter le cancer de la vessie (CV), la cytologie urinaire et la cystoscopie sont les premiers tests diagnostiques utilisés. La cytologie urinaire est non invasive, facile à collecter, avec une sensibilité moyenne et une spécificité élevée. C’est un moyen efficace de détecter les CV de haut grade, mais elle est moins efficace sur ceux de bas grade. Récemment, les propriétés fluorescentes des membranes plasma-tiques des cellules tumorales urothéliales, appelées fluorescence périmembranaire (FPM), trouvées dans la cytologie urinaire, se sont avérées être d’une utilité potentielle pour améliorer la détection précoce du CV. L’objectif principal de cette thèse a été de caractériser la FPM permettant la détection des cellules tumorales urothéliales dans l’urine. Durant ces travaux nous nous sommes intéressés au rôle que joue la caractéristique morphologique de la cellule urothéliale tumorale dans la FPM. Nous avons ensuite essayé de trouver un modèle de lignées cel-lulaire qui ne présentait pas de FPM dans l’objectif de cribler sa composition protéique et lipidique avec notre modèle du CV. Pour analyser de façon précise la moindre fluctuation de fluorescence, un logiciel de quantification de la FPM a été mis en place. Ne parvenant pas à trouver de lignées sans FPM, nous avons analysé la FPM des cellules urothéliales récupérées dans les urines de rat avec celles récupérées direc-tement dans l’urothélium de rat. En constatant une différence de FPM en fonction d’où les cellules ont été récupérées, nous avons voulu déterminer quel phénomène cellulaire pouvait intervenir dans la modification de la FPM quand la cellule urothéliale passe de l’urothélium aux urines. Les résultats obtenus ont donc permis de mieux comprendre et caractériser le phénomène de FPM. En vus de nos résultats, nous suggérons que la forte résistance des celles tumorales aux agressions extérieures leur permet de mieux survivre dans les urines, contrairement aux cellules saines qui, une fois en suspen-sion, sont plus sensibles à ces agressions responsables de la perte de leur FPM.
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Épidémiologie, analyse de risque, recherche clinique
/ 25-04-2022
Poizeau Florence
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L’objectif de ce travail était de répondre à 3 questions de santé publique relatives aux traitements du mélanome métastatique développés ces dernières années (anti-PD-1, thérapies ciblées anti-BRAF/anti-MEK), en utilisant les données du système national des données de santé (SNDS). La 1ère étude visait à évaluer l’utilisation des traitements du mélanome métastatique en vie réelle. La cohorte incluait 10936 patients traités pour un mélanome métastatique en France entre 2010 et 2017. Les patients traités à partir de juin 2015 avaient un gain de survie de 44 % par rapport aux patients pris en charge avant 2012. La 2ème étude visait à évaluer l’impact des antibiotiques sur l’efficacité des anti-PD-1. De nombreuses études observationnelles ont suggéré une efficacité altérée des anti-PD-1 en cas de dysbiose intestinale induite par l’antibiothérapie. L’antibiothérapie n’était pas associée à la survie (HR=1,01 IC95% 0,88-1,17) ou la durée de traitement par anti-PD-1 (HR=1,00 IC95% 0,89-1,11). La 3ème étude évaluait l’efficacité des thérapies ciblées en cas de prise concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Les IPP peuvent diminuer l’absorption des traitements oraux, et sont contre-indiqués avec l’anti-BRAF dabrafenib. La prise d’IPP n’était pas associée à la survie (HR=1,11 IC95% 0,88-1,39) ni à la durée de traitement par thérapie ciblée (HR=1,03 IC95% 0,86-1,24). Une méthode d’overlap weighting basée sur le score de propension permettait de contrôler le biais d’indication. La principale limite était l’absence de certaines informations cliniques, notamment la réponse tumorale et certains facteurs pronostiques. Le SNDS permet d’aborder des questions qui ne peuvent l’être dans un essai randomisé, comme l’impact des interactions médicamenteuses ou l’efficacité des traitements en présence de certaines comorbidités, sous réserve d’utiliser une méthodologie prenant en compte les facteurs de confusion.
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Immunologie
/ 25-04-2022
Kuassivi Oniniba Nadège
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Le testicule humain est un organe immuno-privilégié qui peut être la cible de différents virus y compris des virus émergents tel que le virus Zika (ZIKV). Certaines infections virales peuvent conduire à une inflammation du parenchyme testiculaire (appelée orchite) et aboutir à l’élimination du pathogène via l’immunité systémique, avec toutefois le risque de compromettre les fonctions de l’organe et d’entrainer une stérilité comme c’est le cas lors des infections par le virus des Oreillons (MuV). A l’inverse, d’autres infections virales comme celle par ZIKV par exemple, sont capables d’être « silencieuses » et sont associées à une persistance dans le testicule du virus qui peut être excrété dans le sperme plusieurs mois après la guérison du patient. Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces deux conséquences distinctes des infections virales du testicule humain sont inconnus. Dans ce contexte, mon projet de thèse a eu pour objectif de comparer la réponse immunitaire innée induite suite aux infections par MuV et ZIKV dans le testicule humain, afin d’investiguer son implication dans la persistance virale. Pour cela j’ai utilisé le modèle de culture organotypique de testicule humain qui a été développé par le laboratoire. Dans un premier temps, j’ai étudié l’infection du testicule par le MuV qui de façon surprenante, a été très peu caractérisée chez l’Homme. Mes résultats montrent que le MuV se réplique de façon très efficace dans le testicule ex vivo et infecte plusieurs types de cellules testiculaires dont les cellules péritubulaires et les cellules germinales isolées. Dès 4h post-exposition, MuV induit une réponse immunitaire innée pro-inflammatoire probablement médiée par l’activation du récepteur TLR2 dans les explants testiculaires et les cellules péritubulaires. A l’inverse, les cellules germinales répondent peu (voire pas) à l’infection par MuV. L’infection MuV ex vivo altère la stéroïdogenèse ainsi que la production d’inhibine B par les cellules de Sertoli. Concernant l’infection ZIKV, j’ai montré que la faible réponse immune innée du testicule à ce virus ex vivo, était similaire à celle induite par le PolyIC qui est un analogue d’ARN viral double brin. Aussi, contrairement au virus MuV, cette réponse immune innée induite par ZIKV est quasiment dépourvue de composante pro-inflammatoire. Il est important de noter que dans les cellules germinales qui constituent un réservoir pour ZIKV, aucune réponse antivirale n’a été détectée malgré l’infection ZIKV ou les stimulations par PolyIC. Mes résultats indiquent une absence d’activation du facteur de transcription IRF3 et un niveau d’expression élevé de répresseurs de la signalisation des récepteurs impliqués dans la reconnaissance des ARN viraux (les PRRs) dans ces cellules. L’absence de l’induction des interférons de type I et des effecteurs antiviraux dans les cellules germinales, pourrait contribuer à la persistance de ZIKV dans ces cellules qui sont en plus, protégées en partie de l’immunité acquise par la barrière hémato testiculaire. Enfin, mes expérimentations d’inhibition avec un apport exogène d’IFNβ, montrent une baisse de la réplication du virus Zika dans les explants testiculaires. Ces résultats suggèrent que les interférons de type I pourraient être un traitement de choix pour prévenir la persistance de ZIKV dans le testicule humain.
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Cancérologie
/ 13-04-2022
Lelou Elise
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Les catécholamines jouent un rôle dans des processus physiopathologiques hépatiques. Néanmoins, une forte activité du système nerveux sympathique, en sécrétant les catécholamines, peut contribuer à la progression tumorale de certains types de cancer. Il semblerait que le carcinome hépatocellulaire (CHC), un cancer primitif du foie, en fasse également partie. Ainsi, le but de cette étude est de déterminer les principaux mécanismes pouvant être responsables des effets des catécholamines en utilisant des hépatocytes-HepaRG tumoraux et des hépatocytes humains en culture primaire. Des techniques de biologie moléculaire et des analyses transcriptomiques ont été utilisées. Les hépatocytes-HepaRG expriment les récepteurs α1A- et β2-adrénergiques et métabolisent effectivement les catécholamines. Ces dernières stimulent dans notre modèle une réponse inflammatoire avec production d’interleukine 6, une prolifération cellulaire, une transition épithélio-mésenchymateuse de type II, un remodelage matriciel, une angiogenèse/hypoxie, une résistance à l’anoïkis et potentiellement une reprogrammation métabolique. La régulation de la sécrétion de la bile semble également altérée, avec la répression gènes clés et l’augmentation du nombre des canalicules biliaires. Cette étude souligne le rôle des catécholamines dans la progression des CHC via la stimulation de processus notamment retrouvés lors de la régénération hépatique ou les maladies chroniques du foie telles que la fibrose.
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Analyse et traitement de l'information et des images médicales
/ 05-04-2022
Sylvestre Emmanuelle
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Les maladies infectieuses émergentes sont devenues un enjeu majeur de santé publique ces dernières années et sont à l’origine de nombreuses crises sanitaires touchant en majorité les régions tropicales et subtropicales telles que la Caraïbe. À l’heure actuelle, les systèmes de surveillance syndromique basés sur la collecte et l’analyse de données souffrent de plusieurs limites, notamment les délais entre un événement de santé et sa notification et le coût élevé de ces systèmes, alors que l’accélération de la propagation de ces pathologies demande des systèmes de plus en plus réactifs. Des alternatives basées sur les données de vie réelle, c’est-à-dire l’ensemble des données recueillies en dehors de la recherche clinique, sont étudiées depuis plusieurs années pour tenter de répondre aux enjeux de réactivité et de disponibilité des données. L’objectif de cette thèse est d’évaluer la place des données de vie réelle dans la surveillance syndromique et plus spécifiquement de la surveillance de la dengue dans la Caraïbe. Cette thèse sur articles explore trois axes importants : une première partie fait un état des lieux et étudie les enjeux des systèmes de surveillance syndromique dans la Caraïbe. La seconde partie expose les verrous liés aux données de vie réelle. La troisième partie explore les verrous liés à l’exploitation des données à travers le cas d’usage de la surveillance de la dengue en Martinique. Enfin, la discussion s’intéresse aux atouts et contraintes des données de vie réelle dans la surveillance syndromique et leur place dans la préparation (preparedness) et la capacité de réponse des systèmes à répondre aux épidémies.
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Microbiologie, virologie, parasitologie
/ 31-03-2022
Oriol Charlotte
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Staphylococcus aureus est un pathogène opportuniste de l’Homme. La régulation de sa virulence est assurée par l’action coordonnée de facteurs de transcription comme SarA et d’ARN régulateurs. SarA est un régulateur majeur, impliqué dans la formation de biofilm, la résistance aux antibiotiques et l’expression de facteurs de virulence. La détermination de l’ensemble des cibles régulées par SarA présentée dans cette étude permettra de mieux appréhender les réseaux de régulation chez S. aureus. La combinaison d’analyses transcriptomiques (RNA-Seq), de ChIP-Seq et de bio-informatique a mis en évidence 140 gènes régulés par SarA. La régulation transcriptionnelle directe de 9 gènes codant des protéines, et 7 gènes exprimant un sARN a été validée expérimentalement (un sARN se définissant comme un potentiel ARN régulateur). SarA réprime l’expression d’une toxine (sprG2) et d’une antitoxine (sprA2AS) appartenant à deux systèmes toxine-antitoxine de type I distincts. Par ailleurs, l’analyse comparative entre les cibles sARN de SarA et celles publiées pour le facteur de transcription CodY révèle que les gènes sARN teg1, rsaOB, rsaD et teg16 seraient régulés par CodY et SarA de manière coordonnée au cours de la croissance. Ces sARN sont connus ou prédits pour être impliqués dans la synthèse d’acides aminés (méthionine et acides aminés branchés) chez S. aureus. De plus, Teg16 et RsaD semblent partager des fonctions métaboliques communes puisque chacun régule la production d’une acétolactate synthase distincte. Ces travaux mettent en lumière les doubles régulations de gènes sARN par des facteurs de transcription, avec ici l’exemple de SarA et CodY chez S. aureus.
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Nutrition et pathologies métaboliques
/ 23-03-2022
Bergeat Damien
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La dérivation gastrique de type Roux-en-Y (RYGBP) est une des interventions de référence dans la prise en charge médico-chirurgicale de l’obésité. Ses mécanismes ne sont pas encore tous élucidés et son impact spécifique sur le contrôle du comportement alimentaire reste à approfondir. L’objectif de cette thèse était la mise au point d’un modèle de RYGBP chez le miniporc Yucatan obèse puis la réalisation d’une étude transversale intégrative des effets spécifiques du RYGBP sur l’axe microbiote-intestin-cerveau. Nous avons émis l’hypothèse que le RYGBP induirait des modifications de cet axe et que les réponses cérébrales à la stimulation sucrée en imageries fonctionnelles dans les zones impliquées dans le comportement alimentaire lui seraient liées. Nous avons montré que la perte de poids induite par le RYGBP ou une chirurgie SHAM modulait différemment les réponses frontostriatales lors d’une stimulation sucrée orale témoignant d’un traitement hédonique et d’un contrôle inhibiteur différents. L'expression des gènes cérébraux impliqués dans les systèmes sérotoninergiques et cannabinoïdes a été affectée par le RYGBP. Le microbiote cæcal ainsi que le métabolome plasmatique ont été profondément modifiés par le RYGBP. L'intégration des données avec une analyse WGCNA a permis d'identifier de fortes interactions entre certaines familles de bactéries et métabolites liés pour certaines spécifiquement au RYGBP et pour d’autres aux réponses cérébrales en IRM fonctionnelle. Notre modèle représente une belle opportunité d'améliorer, par des analyses intégratives et systémiques, nos connaissances sur les changements neurocognitifs et métaboliques complexes induits par le RYGBP. Des analyses et études supplémentaires sont nécessaires pour explorer la dynamique de ces adaptations dans le temps, au décours de l’intervention et à long terme.
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Épidémiologie, analyse de risque, recherche clinique
/ 15-02-2022
Siebert Maximilian
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Plusieurs chercheurs ont décrit l’existence potentielle de difficulté de reproductibilité des travaux scientifiques. Diverses pratiques de science ouverte pourraient néanmoins maximiser la reproductibilité. Cette thèse porte sur l'une de ces pratiques, le partage de données, dans les sciences biomédicales. Dans la première partie, nous voulions explorer la mise en oeuvre de la politique de partage de données du Comité international des éditeurs de revues médicales (ICMJE), qui est entrée en vigueur en juillet 2018. La mise en oeuvre des exigences de partage de données n'était pas optimale pour les revues membres de l'ICMJE et médiocre pour les revues affiliées à l'ICMJE. Dans une deuxième étape, nous avons mené une « scoping review » pour explorer l'impact des initiatives de partage de données sur l'intention de partager des données, sur le partage réel des données, sur l'utilisation des données partagées et sur les résultats de la recherche et l'impact des données partagées. Nous avons conclu qu'il existe actuellement un manque de connaissance important concernant la pratique du partage des données issues des essais cliniques, en particulier en ce qui concerne l’impact de cette pratique. Il y a de grandes incertitudes sur l’impact potentiel des politiques actuelles de partage des données. En outre, des preuves de bonne qualité sont nécessaires pour évaluer si la valeur de la recherche médicale augmente avec les pratiques de partage de données. Dans la troisième partie de la thèse, l'accent a été mis sur la transparence concernant les essais cliniques utilisés dans le cadre réglementaire de l’évaluation des thérapeutiques. Nous avons essayé de ré-analyser 62 études considérées comme des essais principaux par l'Agence Européenne du médicament dans les demandes d'autorisation de mise sur le marché. Nos résultats ont montré que les données individuelles des patients n'étaient disponibles que pour 10 des 62 essais (16,1 %). Le message clair de cette recherche est que les données d'essais cliniques pour les médicaments mis sur le marché restent inaccessibles au public et à la communauté des chercheurs. Il est important de noter que les ré-analyses des quelques essais avec des données disponibles ont montré une bonne reproductibilité. Dans la dernière partie, nous proposons d’aller un peu au-delà de la notion de partage des données et de réfléchir dans quelle mesure la science ouverte pourrait améliorer les pratiques des autorités sanitaires. En résumé, le partage des données dans la recherche thérapeutique est sous-optimal. Les politiques de partage, quand elles existent, sont laxistes et mal implémentées. Nous proposons plusieurs pistes pour aller vers un changement.
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Neurosciences, éthologie
/ 11-02-2022
Lerch Noémie
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La médiation équine est une activité en pleine expansion. Cependant, peu de données scientifiques existent concernant leur impact sur l’animal. L’objectif de cette thèse était (1) d’effectuer un état des lieux de la relation des chevaux de médiation à l’humain et (2) de leur état de bien-être en lien avec les choix de gestion des professionnels. Pour le premier thème, la première étude, réalisée sur 172 chevaux soumis à un test de relation humain-cheval standardisé, a montré que, parmi les facteurs d’influence examinés (âge, sexe, alimentation...), l’activité de médiation apparaissait comme le facteur d’influence principal. Ainsi, les équidés de médiation sont apparus moins interactifs que ceux d’instruction. Deux études supplémentaires nous ont permis d’identifier des facteurs pouvant en partie expliquer ces différences. Nous avons constaté une différence dans la localisation et l’intensité des réactions à une stimulation tactile qui pourrait s’expliquer par les différences de modalités de brossage en fonction du type de personne (typique/handicap mental). De plus, l’observation du comportement des chevaux lors de séances avec différents bénéficiaires a révélé que lorsque les bénéficiaires étaient en situation de handicap, les chevaux les exploraient plus et émettaient davantage de comportement d’inconfort. Quant au deuxième thème, une première étude par questionnaire en ligne a révélé la vision subjective des dirigeants de structure sur la gestion des équidés de médiation et leurs critères de sélection pour ces animaux. En parallèle, une étude observationnelle a été réalisée in situ sur 174 équidés dans 8 structures. Les deux études donnent des résultats convergents, montrant deux profils de gestion, l’un plus fréquent dans les établissements plus axés sur l’instruction conventionnelle, l’autre dans les structures principalement axées sur la médiation. Les différences portent sur tous les aspects de gestion : hébergement, alimentation, modalités de travail. Ainsi, il semble y avoir des différences « culturelles » en fonction de l’origine des responsables et de l’orientation des structures. Un lien clair est apparu entre ces modalités de gestion, les caractéristiques des chevaux et leur état de bien-être. Il ressort de ces études que la relation à l’humain et le bienêtre ont des influences multi-factorielles (gestion, caractéristiques de l’animal, activités pratiquées et modalités des activités de médiation), ouvrant ainsi un grand nombre de perspectives pour la recherche dans ce domaine.
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