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Microbiologie, virologie, parasitologie
/ 17-06-2022
Bourgeau Salomé
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La transmission sexuelle des virus est une préoccupation majeure de santé publique. Plus de 30 virus contemporains et émergents ont été retrouvés dans le sperme, et une partie d’entre eux sont excrétés de façon prolongée malgré une clairance systémique. Le testicule, en tant qu’organe immuno-privilégié, est suspecté être responsable de cette excrétion prolongée. A ce jour l’origine tissulaire de la plupart des virus excrétés dans le sperme, ainsi que l’effet de ces infections sur la fertilité masculine et le système endocrinien, restent mal caractérisés. Lors d’une récente épidémie, le virus Zika (ZIKV), un arbovirus en émergence, a été retrouvé de manière inattendue dans le sperme de patients plus d’un an après l’apparition des symptômes (dps). Notre équipe a révélé que le ZIKV se réplique dans le testicule humain. Mes travaux ont contribué à la mise en évidence de cellules germinales testiculaires infectées dans le sperme de patients jusqu’à 160 dps, indiquant que le testicule est un réservoir pour ZIKV. Le SARS-CoV-2, un nouveau beta coronavirus, est responsable d’une pandémie en cours. Son principal recepteur d’entrée, ACE2, est fortement exprimé dans le testicule et des modifications hormonales et des paramètres du sperme ont été observées chez les hommes infectés. Mes travaux indiquent que le SARS-CoV-2 se réplique dans le testicule humain ex vivo et qu’il cible principalement les cellules de Leydig et de Sertoli, impactant la transcription d’enzymes de la stéroïdogènese. La détection de cellules de Sertoli infectées dans le sperme d’un patient confirme l’infection du testicule. Finalement, afin d’aider à prédire la sensibilité du testicule humain à d’autres virus émergents, j’ai établi une liste de récepteurs viraux et analysé leur expression dans les celules testiculaires à partir de données de transcriptomique à l’échelle de la cellule unique (scRNA-seq). L’ensemble de mon travail de thèse a ainsi contribué à dévoiler les intéractions entre les virus émergents et le testicule humain.
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Toxicologie
/ 14-06-2022
Lelandais Pauline
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Les perturbateurs endocriniens (PEs) représentent une catégorie émergente de xénobiotiques auxquels nous sommes confrontés au quotidien. Suspectés d’être une des causes de l’augmentation croissante des problèmes de fertilité chez la femme, les mécanismes sous-jacents complexes sont encore trop peu connus. La notion de DOHAD établit un lien entre une exposition précoce à des xénobiotiques et la survenue de maladies à l’âge adulte. En effet, la période fœtale est critique pour la mise en place de la fonction de reproduction chez la femme puisque que c’est au cours de cette fenêtre temporelle que d’importants événements morphologiques et cellulaires surviennent, dont l’établissement du stock de cellules germinales. Savoir reconnaître les substances pouvant altérer le développement ovarien fœtal est donc primordial. Or, les tests réglementaires actuels axés sur le modèle rongeur ne sont pas adaptés à l’Homme. C’est ainsi qu’est né le projet européen FREIA, dont les objectifs sont (i) mieux comprendre les mécanismes de la perturbation endocrinienne dans l’ovaire pour (ii) améliorer les tests réglementaires existants pour la reconnaissance des PEs afin de les rendre plus adaptés à l’Homme. Pour cela, deux molécules modèles de la perturbation endocrine ont été sélectionnées : le Kétoconazole (KTZ) et le Diéthylstilbestrol (DES). Les objectifs de mon travail étaient de mettre à l’épreuve des critères d’étude connus pour caractériser l’effet de ces PEs dans l’ovaire fœtal humain, et d’étendre la palette de méthodes classiques via la mise en évidence de nouveaux tests pertinents. Dans ce contexte, mes travaux montrent, dans un modèle de culture ex vivo, que le KTZ interfère avec le développement de l’ovaire fœtal humain et altère sa fonction endocrine. Ces résultats valident donc le KTZ comme prototype d’inhibiteur de la stéroïdogenèse dans notre modèle. Malgré avoir été sélectionné pour son pouvoir œstrogénomimétique connu, le DES n’affecte pas de façon significative le développement et la fonction endocrine de l’ovaire fœtal humain, mettant en doute la pertinence des méthodes de test utilisées pour la reconnaissance des effets oestrogénomimétiques dans notre modèle. L’exhaustivité des mécanismes d’action de ces deux molécules dans l’ovaire fœtal humain restent à déterminer. Croisées à des études in vivo, in vitro, cliniques et épidémiologiques, les données recueillies sur les effets du KTZ et du DES dans l’ovaire fœtal chez l’Homme permettront le développement de nouveaux Adverse Outcome Pathway de la reproduction féminine. Ensemble, les résultats collectés permettront l’amélioration des critères d’étude pour la détection à l’échelle réglementaire des PEs nuisibles pour la santé reproductive de la femme.
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Signal, image, vision
/ 09-06-2022
Leblanc Thomas
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Les procédures de revascularisation endovasculaires périphériques sont très fréquentes chez les patients atteints d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI). Le bilan préopératoire comprend de manière systématique un écho-doppler, parfois complété par un angioscanner ou un angio-IRM 3D. En l’absence d’imagerie 3D, la procédure de revascularisation commence par une artériographie diagnostique complète afin d’identifier les lésions avant de les traiter. Ce travail vise à augmenter l’apport de l’échographie grâce à la réalisation d’une cartographie préopératoire complète à l’échographie. En se basant sur une sonde échographique 2D, des réseaux de deep learning ont été entrainés pour estimer le déplacement relatif entre deux images consécutives d’une séquence de l’artère fémorale pour la reconstruire en 3D. Un réseau de segmentation permet d’extraire l’artère et de dimensionner les différentes lésions (longueur, diamètres). Un premier réseau dédié à l’estimation des déplacements dans les 6 axes de direction et un deuxième focalisé sur l’axe du plan d’élévation ont été proposés et évalués. Ce dernier repose sur la segmentation artérielle pour construire un volume centré sur l’artère et générer des vues stretched offrant un fort intérêt diagnostic. L’approche proposée est une étape vers l’utilisation de l’imagerie ultrasonore pour la cartographie 3D préopératoire, afin de simplifier l’identification et le dimensionnement des lésions et ainsi réduire la toxicité des procédures de revascularisations endovasculaires périphériques.
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Toxicologie
/ 02-06-2022
Christophe Armelle
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L'embryon de poisson zèbre est devenu un modèle vertébré alternatif essentiel à l'expérimentation animale pour l'évaluation des dangers et des risques environnementaux des produits chimiques. Le modèle d'embryon de poisson zèbre a suscité un intérêt supplémentaire grâce au développement de modèles transgéniques et à leur utilisation pour évaluer les perturbateurs endocriniens (PE). Parmi eux, le test EASZY a été conçu pour détecter et quantifier l'activité œstrogénique des produits chimiques agissant par l'intermédiaire des récepteurs des œstrogènes (ER) par mesure de l’induction de la GFP sous le contrôle du gène cyp19a1b (aromatase cérébrale). Ce test, pour lequel une ligne directrice a récemment été adoptée (TG N°250) est considéré comme un test de niveau 3 du cadre conceptuel de l’OCDE pour les PE. Cependant, il ne permet pas de renseigner des conséquences toxicologiques induites par une perturbation de l’expression de l’aromatase B. Ce lien entre un mécanisme d’action donné et des effets néfastes potentiels sur les organismes est cependant indispensable pour pouvoir utiliser les données du test EASZY dans l’évaluation des risques des PE. Les travaux de cette thèse ont permis tout d’abord de raffiner un test règlementaire, le test FET de toxicité, à l’aide de la lignée cyp19a1b-GFP de poisson zèbre. Ce raffinement a permis de proposer une stratégie de test qui repose sur la combinaison de deux tests règlementaires (le test FET et le test EASZY). Cette stratégie permet d’évaluer, efficacement, les dangers des substances en apportant des informations nouvelles sur leurs toxicités et/ou leurs activités oestrogéniques. Les données collectées sur le test EASZY et la comparaison avec des tests in vitro et in vivo du cadre conceptuel de l’OCDE pour les PE nous permet de mieux cerner la place du test EASZY parmi un ensemble de tests. Les résultats obtenus dans l’étude de la cinétique de perturbation de l’aromatase B ont permis d’obtenir des informations nouvelles concernant l’émergence de la signalisation oestrogénique et sa perturbation. Ces expériences ont également permis de produire un ensemble d’échantillons qui serviront à alimenter un modèle PBPK chez l’embryon de poisson afin d’améliorer l’évaluation des risques des substances. Ces approches ont été complétées par la réalisation de tests comportementaux chez les embryons afin d’informer des effets indésirables potentiels des substances agissant sur l’aromatase cérébrale. Les résultats obtenus ici ne permettent pas à eux seuls d’établir un lien entre la perturbation de l’aromatase cérébrale et des effets comportementaux. Cependant, ces travaux sont poursuivis dans le cadre du projet ANR FEATS dans lequel s’inscrit cette thèse, et qui vise à inscrire le test EASZY dans l’évaluation du danger et des risques des perturbateurs endocriniens.
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Épidémiologie, analyse de risque, recherche clinique
/ 01-06-2022
Colin Régis
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Bien que les conditions de travail évoluent, les expositions aux facteurs physiques et psychosociaux (FPS) sont toujours présentes sur les lieux de travail et l'identification des facteurs associés à la survenue d'accidents du travail (AT) reste pertinente. Cette thèse a contribué à enrichir les connaissances sur les effets des FPS ainsi que ceux de la multi-exposition entre facteurs de risque professionnels sur la survenue d’AT, effets jusqu’alors rarement étudiés dans une perspective longitudinale. À partir de l’enquête Santé et Itinéraire Professionnel, nos résultats ont montré qu’une forte demande émotionnelle, une quantité de travail excessive, des horaires irréguliers et imprévisibles, un déséquilibre travail-famille et des conflits de valeurs étaient significativement associés à la survenue d’AT. Le taux d’AT prédit était le plus élevé chez les travailleurs ayant simultanément une forte exposition physique et psychosociale. Plus le niveau d’exposition physique augmentait, plus la différence des taux d’AT prédits entre les travailleurs faiblement et fortement exposés aux FPS augmentait de façon non significative. Puis, dans l’enquête Conditions de Travail, nous avons mis en évidence que les AT étaient fortement liés à la fois aux facteurs physiques et psychosociaux chez les travailleurs de l’Aide et Soin. En cas de faible exposition à l'un ou l'autre, il n'y avait pas d'augmentation du risque d'AT. Les facteurs physiques et FPS se potentialisaient mutuellement et cette multi-exposition augmentait significativement le risque d'AT. Ces travaux ont permis d’identifier la fonction d'aide-soignant ou d'agent des services hospitaliers, le manque de prévisibilité et de souplesse des horaires, les heures supplémentaires, les horaires contrôlés, le déséquilibre travail-famille et les mesures préventives insuffisantes, comme facteurs organisationnels déterminant les combinaisons de multi-expositions entrainant les taux d’AT les plus élevés. Bien que l'analyse des combinaisons de risques les plus délétères de la multi-exposition à des facteurs de risque physiques et psychosociaux dans la survenue d'AT doive se poursuivre, les résultats de cette thèse ouvre de nouvelles pistes de réflexion sur les mesures de prévention à adopter afin de réduire le risque d’AT.
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Immunologie
/ 31-05-2022
Reizine Florian
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Les états infectieux sévères sont caractérisés par la survenue de perturbations immunitaires responsables d’une exacerbation de la susceptibilité aux infections secondaires. L’élaboration d’un modèle murin standardisé de double infections séquentielles (un sepsis suivi 5 jours après d’une infection acquise) nous a permis d’explorer les perturbations lymphocytaires T objectivant une majoration de l’apoptose de ces cellules ainsi qu’une diminution de leurs capacités à proliférer in vitro. Ces dysfonctions étaient associées à la présence d’une altération de la respiration mitochondriale. D’autre part, ont été observées une augmentation de la concentration de lymphocytes T régulateurs et de MDSC ainsi qu’une diminution de la concentration en arginine. La correction de l’hypoargininémie par supplémentation en citrulline a permis la correction de l’ensemble de ces perturbations ainsi qu’une diminution de la sévérité des infections acquises. Afin d’approfondir cette approche expérimentale, nous avons initié des analyses chez les patients atteints de COVID-19 permettant d’observer, là encore, la présence d’une lymphopénie corrélée à la sévérité ainsi que des dysfonctions lymphocytaires T associées à la survenue d’une hypoargininémie et à une majoration du risque d’infections secondaires. Enfin, a pu être objectivée la présence de populations cellulaires immunosuppressives préférentiellement chez les patients sévères. L’ensemble de ces résultats souligne le rôle clé du métabolisme de l’arginine au sein des mécanismes immunosupresseurs survenant au cours des états infectieux. La correction de l’hypoargininémie laisse entrevoir de nouvelles perspectives thérapeutiques afin de limiter les conséquences des phénomènes immunosuppresseurs induits par le sepsis.
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Nutrition et pathologies métaboliques
/ 24-05-2022
Weill Pierre
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Les concepts de « santé unique (One Heath) » et de « santé globale » s’intéressent à la santé de l’homme en lien avec la santé des animaux et des écosystèmes. Nos études (de 1995 à 2021) ont d'abord démontré une amélioration de la santé des animaux quand leur alimentation contient plus d’Omega 3 (ALA de l’herbe et du lin) comparativement à une alimentation à base de maïs et de soja. Ces rations riches en ALA réduisent aussi l’impact environnemental de l’élevage. Les produits de ces animaux contiennent moins d’AG saturés (AGS) et plus d'oméga 3. L’apport de produits alimentaires de ces élevages (laits, viandes, œufs) en substitution aux produits standards améliore l’alimentation de l’homme dans le sens des recommandations des ANC puis son profil lipidique sanguin en AG. Cette amélioration de l'alimentation s'accompagnait d'une amélioration du l’IMC (Indice de masse corporelle), de l’insulinémie, de la cholestérolémie chez des volontaires sains, obèses ou diabétiques. Cela suggère qu’une alimentation avec plus d’oméga 3 pourrait aider dans la prise en charge de ces pathologies. Au regard des enjeux de santé animale, réchauffement climatique, et pour la prévention de maladies épidémiques non infectieuses (obésité, diabète de type 2, maladies cardiovasculaires ou neuro-dégénératives), notre travail indique qu'une amélioration de la santé des écosystèmes et des animaux bénéficie à la santé des hommes. Nous proposons l'utilisation de plusieurs indicateurs de « santé unique » dans les chaînes de production. La baisse du ratio LA / ALA dans les rations animales et du ratio C16 : 0 / oméga 3 dans l’alimentation humaine seraient de bons indicateurs de la qualité des lipides alimentaires. Enfin, dans un objectif de prévention chez l'homme, nous proposons un indicateur documenté et facilement dosable : la concentration sanguine en oméga 3 dans le sang total à jeun. Nous proposons la mise en place d’une étude chez l'homme.
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Immunologie
/ 11-05-2022
Lesouhaitier Mathieu
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La circulation extracorporelle (CEC) utilisé en chirurgie cardiaque ou en réanimation pour la prise en charge d’un choc cardiogénique (ECMO) est associé à la survenue d’infections nosocomiales assombrissant le pronostic des patients. Ces infections sont l’expression de dysfonctions immunitaires induites par la CEC. La première partie de notre travail s’est attaché à décrire les modifications phénotypiques des différentes populations immunitaires induites par l’ECMO. Nous avons pu mettre en évidence que cette CEC induisait un recrutement de polynucléaires neutrophiles (PMN) immatures et une anergie lymphocytaire caractérisée par une apoptose marquée ainsi qu’une diminution des capacités de prolifération. Nous avons poursuivi notre travail par l’étude exhaustive des PMN au cours de la chirurgie cardiaque avec CEC. Cette technique induit le recrutement de PMN matures aux fonctions de bactéricidie intactes n’expliquant donc pas la susceptibilité des patients aux infections post-opératoires. Finalement, comme l’ECMO, la CEC de chirurgie cardiaque induit une augmentation de l’apoptose lymphocytaire ainsi qu’une diminution des capacités de prolifération. Ces anomalies sont associées au recrutement de cellules immunosuppressives, les Myeloïd Derived Supressor Cells qui, via leur activité arginase, entraine une diminution de la disponibilité en arginine. Cet acide aminé est indispensable aux fonctions lymphocytaires et notre connaissance du métabolisme de l’arginine au décours des état inflammatoires sévères nous a permis de montrer que la supplémentation en citrulline permet de corriger plus efficacement l’hypoargininémie. La supplémentation en citrulline laisse entrevoir de nouvelles perspectives thérapeutiques afin de limiter les conséquences des phénomènes immunosuppresseurs induits par la CEC.
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Analyse et traitement de l'information et des images médicales
/ 10-05-2022
Rouzé Simon
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Le cancer broncho-pulmonaire est un problème de santé publique, représentant la première cause de mortalité par cancer. La chirurgie a une place fondamentale dans sa prise en charge, représentant son seul traitement curatif. Avec le développement des programmes de dépistage, non seulement va augmenter le nombre de diagnostics de cancer pulmonaire, mais surtout le nombre de formes précoces et opérables. Le gold standard de leur prise en charge chirurgicale est maintenant l’approche mini-invasive : la VATS – Video Assisted Thoracic Surgery. Or dans certaines situations (nodule profond, faiblement dense, de petite taille), leur localisation et a fortiori leur résection peut s’avérer complexe. On a alors recours à des dispositifs de localisation. Ceux-ci sont actuellement invasifs en grande majorité, pourvoyeur de difficultés organisationnelles et techniques mais aussi de complications. Dans ce travail, nous détaillons l’élaboration d’une procédure de localisation intra-opératoire alternative strictement basée sur l’image. Le pneumothorax induit par la chirurgie est un frein majeur à l’utilisation de méthodes de recalage traditionnelles, basées sur les scanners pré-opératoires. De ce fait, notre approche repose sur l’utilisation d’une imagerie intra-opératoire acquise en salle hybride, le CBCT. Nous détaillons dans un premier temps les contraintes techniques à l’acquisition intra-opératoire des CBCT ainsi qu’une analyse de ceux-ci. Dans une deuxième partie nous proposons une approche de recalage reposant sur une approche hybride, basée sur l’image et sur un modèle biomécanique, de déformation du poumon. Nous présentons enfin une méthode de localisation en réalité augmentée basée sur les CBCT intra-opératoires. Il s’agit d’une technique innovante, non invasive, strictement basée sur l’image démontrant un intérêt clinique certain et offrant de nombreuses perspectives d’optimisation.
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Cancérologie
/ 06-05-2022
Blondel Alice
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Le maintien de l’intégrité de l’ADN et des protéines est un processus essentiel pour la cellule. Il dépend principalement de la réponse aux dommages à l’ADN (DNA Damage Response, DDR) et de la réponse UPR (unfolded protein response). La DDR permet de détecter et de réparer les dommages à l’ADN tandis que l’UPR maintient l’homéostasie des protéines. Des perturbations dans l’intégrité génomique ou l’homéostasie protéique sont impliquées dans de nombreuses maladies dont des cancers. Toutefois, l’interaction entre la DDR et l’UPR est très peu étudiée. Seules quelques études suggèrent l’existence de liens entre la DDR et l’UPR, majoritairement après des cassures double brin (DB) de l’ADN, et impliquent en particulier IRE1α, un acteur majeur de l’UPR. Le travail de ma thèse a donc consisté à déterminer le rôle d’IRE1α dans la DDR. Nos résultats révèlent l’implication d’IRE1α dans une voie de réparation de l’ADN après des cassures DB : la recombinaison homologue (HR). Étonnamment, seule la sous-expression d’IRE1α, mais pas l’inhibition de son activité ribonucléasique, influe sur le taux de réparation par HR. La sous-expression d’IRE1α induit également une augmentation du taux de phosphorylation d’H2AX, un marqueur des cassures DB de l’ADN. L’analyse du mécanisme d’action d’IRE1α sur la HR a révélé un impact d’IRE1α sur les phosphorylations, ainsi que sur sa présence aux cassures DB, d’une protéine clé de la HR : RPA. De plus, nos travaux ont permis de déterminer que le rôle d’IRE1α dans la HR dépendait de son domaine linker. Nous avons finalement montré que l’interaction entre la réponse UPR et la DDR n’est pas restreinte à IRE1α mais implique également les deux autres médiateurs de l’UPR, i.e. ATF6 et PERK, qui jouent des rôles distincts dans la DDR. Les résultats obtenus révèlent un rôle d’IRE1α, dépendant de RPA et du domaine linker d’IRE1α, dans la réparation de l’ADN par HR et ouvrent ainsi la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques pour augmenter l’efficacité des chimiothérapies anticancéreuses basées sur un stress génotoxique.
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