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Sciences odontologiques
/ 06-07-2022
Novello Solen
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L’ingénierie tissulaire constitue une approche prometteuse pour la reconstruction des tissus parodontaux. Dans ce domaine, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont particulièrement attrayantes du fait de leurs caractéristiques uniques et de leur rôle majeur dans la réparation osseuse. Des CSM d’origine pulpaire et ligamentaire ont été obtenues à partir d’explants dentaires et caractérisées par cytométrie en flux et tests fonctionnels. Le modèle des sphéroïdes a été utilisé pour évaluer le comportement des CSM en 3D. Les milieux conditionnés de CSM ligamentaires, contenant leur sécrétome, ont été recueillis et leurs effets sur la différenciation ostéoblastique étudiés. L’association d’un verre bioactif (46S6) au Vanadium a été évaluée pour un futur protocole d’ingénierie tissulaire. Les caractérisations phénotypique et fonctionnelle ont permis d’objectiver la présence de CSM dans le ligament alvéolo-dentaire et dans la pulpe dentaire. La culture sous forme de sphéroïdes a permis de potentialiser la différenciation des CSM, avec cependant une diminution des diamètres des sphéroïdes et une chute du nombre de cellules constitutives. Les milieux conditonnés de CSM ligamentaires ont eu un effet, en particulier via les exosomes, sur des cellules de lignées ostéoblastiques. Le 46S6 s’est avéré de forte biocompatibilité avec les CSM, bien que l’ajout de Vanadium n’ait pas eu l’effet escompté.
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Immunologie
/ 04-07-2022
Ueda Natsuko
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La thérapie cellulaire, exploitant le système immunitaire du patient, connaît un développement considérable pour le traitement de différents cancers. Les cellules CAR-T en sont le premier exemple, mais l’utilisation d’autres types cellulaires est aujourd’hui envisagée. Les lymphocytes B sont des cellules intéressantes pour leur capacité à établir une mémoire immune, mais aussi à sécréter des anticorps spécifiques lorsqu’ils se différencient en plasmocytes. Un modèle thérapeutique dans lequel les cellules B du patient seraient prélevées et modifiées génétiquement pour l’expression d’un anticorps spécifique puis réinjectées présenterait l’avantage majeur de pouvoir continuellement infuser des anticorps thérapeutiques dans l’organisme, mais aussi de générer des cellules B mémoires surveillant les rechutes. Ce travail présente la preuve de concept d’une telle thérapie, avec la mise au point de l’édition génétique par CRISPR-Cas9 des lymphocytes B qui sont des cellules difficiles à manipuler ex vivo. Pour cela, une structure originale d’immunoglobuline sous forme de simple chaîne a été utilisée, permettant de simplifier l’édition génétique tout en tirant profit de tous les mécanismes d’expression et de maturation des immunoglobulines propres aux cellules B, que ce soit l’hypermutation somatique ou la commutation de classe. La fonctionnalité d’une telle structure « scFull-Ig » a été validée sur les cibles HER2 et CD20, ainsi que son expression par les cellules B primaires.
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Cancérologie
/ 01-07-2022
Robin Fabien
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L’adénocarcinome canalaire pancréatique (ADCP) et le cholangiocarcinome distal (CCD) constituent un groupe de cancers digestifs très similaires au pronostic sombre. Dans ce travail, nous avons, grâce à une approche transversale (transcriptomique, histologique et plasmatique), tenté de caractériser ces tumeurs et d’identifier des biomarqueurs pronostiques. Par une approche ciblée du microenvironnement tumoral (MT) de l’ADCP nous avons mis en évidence d’importantes altérations au niveau moléculaire. Nous avons notamment identifié, le rôle indépendant du MT dans les processus associés à l’agressivité et la progression du cancer. La protéine Stratifin, dont le gène a été identifié comme up-régulé dans le transcriptome du MT, a été confirmée comme surexprimée au niveau tissulaire dans le MT d’une cohorte monocentrique d’ADCP réséqués. Nous avons démontré que son expression tissulaire était associée de manière significative et indépendante à un mauvais pronostic. Ces résultats ont été confirmés dans une cohorte indépendante histologique multicentrique d’ADCP réséqués avec deux relectures de pathologistes. Au niveau plasmatique nous avons identifié que le caractère sécrété de la Stratifin et nous avons démontré qu’un niveau plasmatique élevé était associé un risque de récidive de l’ADCP. Pour finir nous avons comparé au niveau moléculaire l’ADCP et le CCD. A partir de tumeurs totales, nous avons démontré que le profil transcriptomique du CCD est plus proche de l’ADCP que du reste des tumeur biliaires. Ces résultats soutiennent hypothèse de l’existence d’une entité commune constitué par ces deux cancers. Notre travail apporte nouveau regard sur les tumeurs du carrefour bilio-pancréatique. L’étude du MT de l’ADCP a permet d’identifier un nouveau biomarqueur pronostic qui doit être confirmé dans un travail prospectif.
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Signal, image, vision
/ 28-06-2022
Met-Montot Bertille
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Le nombre de naissances prématurées est estimé à 15 millions par an dans le monde et représente 8% des naissances en France. Ces bébés sont pris en charge en Unités de Soins Intensifs Néonatales (USIN) et font l’objet d’une surveillance particulière du fait de l’immaturité de leurs organes et des complications qui peuvent en découler. De nombreuses études ont montré que l’analyse des pleurs de nourrissons permettait d’obtenir des informations sur leur état de santé et dans le cas des prématurés sur leur maturation. Si les premiers travaux se basaient sur une segmentation manuelle de pleurs souvent induits (généralement par la douleur), les travaux actuels s’intéressent aux pleurs spontanés, ce qui nécessite le développement de méthodes d’extraction automatiques. Cette approche non-invasive de monitoring apparaît comme extrêmement pertinente au vu de la fragilité des sujets étudiés. Cependant, l’environnement hospitalier particulièrement bruité où se déroulent les enregistrements complexifie grandement l’automatisation des méthodes. Dans ce contexte, et dans le cadre du projet européen Digi-NewB, l’objectif de ces travaux est de présenter une chaîne complète de traitements automatiques pour l’analyse des pleurs des prématurés enregistrés en USIN. Cette chaîne regroupe : i) une nouvelle approche de détection des pleurs composée d’une segmentation, réalisée à partir de la fusion de vidéos et de bandes son ; ii) une classification par deep-learning pour l’identification des pleurs parmi tous les sons segmentés (voix d’adultes, alarmes...) ; iii) l’estimation de la fréquence fondamentale des pleurs détectés par une nouvelle approche basée sur la détection de contours dans le spectrogramme. Le déploiement de la chaîne de traitements sur une base de données de pleurs enregistrés en USIN montre des résultats en accord avec ceux publiés dans la littérature. Cette validation est encourageante et annonce la possibilité d’observer automatiquement sur des grandes cohortes l’évolution des pleurs des prématurés, notamment en vue de caractériser leur développement.
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Analyse et traitement de l’information et des images médicales
/ 23-06-2022
Bakalara Johanne
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La pharmaco-épidémiologie étudie les avantages et les risques de l'utilisation des médicaments sur la population dans des situations réelles où ces populations sont issues de bases de données médicales. Cette thèse porte sur les bases de données de santé administratives avec une application sur la base française appelée SNDS (Système National des Données de Santé). Le SNDS contient des informations administratives de type remboursements de soins : délivrances de médicaments, actes médicaux et hospitalisations mais ne contient pas de rapports médicaux, ni de diagnostic. L’absence de diagnostic rend la sélection de population d'intérêt complexe pour les pharmaco-épidémiologistes. L’objectif de cette thèse est de faciliter la sélection de populations d’intérêts dans les bases de données de santé administratives avec un outil intuitif et efficace. Cette thèse propose une approche formelle basée sur les Chroniques permettant de caractériser des phénotypes temporels, c’est-à-dire une description d’évènements médicaux témoignant d’une maladie, et une autre approche basée sur le Web Sémantique proposant une représentation des données avec OWL. Cette thèse propose l’outil efficace \HyCOR, utilisant le Web Sémantique combiné au modèle temporel des Chroniques afin de trouver tous les patients exprimant un phénotype temporel donné. Cet outil a été testé sur un cas d’étude réel visant à sélectionner les patient atteints de thrombose veineuse dans le SNDS.
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Microbiologie, virologie, parasitologie
/ 17-06-2022
Bourgeau Salomé
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La transmission sexuelle des virus est une préoccupation majeure de santé publique. Plus de 30 virus contemporains et émergents ont été retrouvés dans le sperme, et une partie d’entre eux sont excrétés de façon prolongée malgré une clairance systémique. Le testicule, en tant qu’organe immuno-privilégié, est suspecté être responsable de cette excrétion prolongée. A ce jour l’origine tissulaire de la plupart des virus excrétés dans le sperme, ainsi que l’effet de ces infections sur la fertilité masculine et le système endocrinien, restent mal caractérisés. Lors d’une récente épidémie, le virus Zika (ZIKV), un arbovirus en émergence, a été retrouvé de manière inattendue dans le sperme de patients plus d’un an après l’apparition des symptômes (dps). Notre équipe a révélé que le ZIKV se réplique dans le testicule humain. Mes travaux ont contribué à la mise en évidence de cellules germinales testiculaires infectées dans le sperme de patients jusqu’à 160 dps, indiquant que le testicule est un réservoir pour ZIKV. Le SARS-CoV-2, un nouveau beta coronavirus, est responsable d’une pandémie en cours. Son principal recepteur d’entrée, ACE2, est fortement exprimé dans le testicule et des modifications hormonales et des paramètres du sperme ont été observées chez les hommes infectés. Mes travaux indiquent que le SARS-CoV-2 se réplique dans le testicule humain ex vivo et qu’il cible principalement les cellules de Leydig et de Sertoli, impactant la transcription d’enzymes de la stéroïdogènese. La détection de cellules de Sertoli infectées dans le sperme d’un patient confirme l’infection du testicule. Finalement, afin d’aider à prédire la sensibilité du testicule humain à d’autres virus émergents, j’ai établi une liste de récepteurs viraux et analysé leur expression dans les celules testiculaires à partir de données de transcriptomique à l’échelle de la cellule unique (scRNA-seq). L’ensemble de mon travail de thèse a ainsi contribué à dévoiler les intéractions entre les virus émergents et le testicule humain.
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Toxicologie
/ 14-06-2022
Lelandais Pauline
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Les perturbateurs endocriniens (PEs) représentent une catégorie émergente de xénobiotiques auxquels nous sommes confrontés au quotidien. Suspectés d’être une des causes de l’augmentation croissante des problèmes de fertilité chez la femme, les mécanismes sous-jacents complexes sont encore trop peu connus. La notion de DOHAD établit un lien entre une exposition précoce à des xénobiotiques et la survenue de maladies à l’âge adulte. En effet, la période fœtale est critique pour la mise en place de la fonction de reproduction chez la femme puisque que c’est au cours de cette fenêtre temporelle que d’importants événements morphologiques et cellulaires surviennent, dont l’établissement du stock de cellules germinales. Savoir reconnaître les substances pouvant altérer le développement ovarien fœtal est donc primordial. Or, les tests réglementaires actuels axés sur le modèle rongeur ne sont pas adaptés à l’Homme. C’est ainsi qu’est né le projet européen FREIA, dont les objectifs sont (i) mieux comprendre les mécanismes de la perturbation endocrinienne dans l’ovaire pour (ii) améliorer les tests réglementaires existants pour la reconnaissance des PEs afin de les rendre plus adaptés à l’Homme. Pour cela, deux molécules modèles de la perturbation endocrine ont été sélectionnées : le Kétoconazole (KTZ) et le Diéthylstilbestrol (DES). Les objectifs de mon travail étaient de mettre à l’épreuve des critères d’étude connus pour caractériser l’effet de ces PEs dans l’ovaire fœtal humain, et d’étendre la palette de méthodes classiques via la mise en évidence de nouveaux tests pertinents. Dans ce contexte, mes travaux montrent, dans un modèle de culture ex vivo, que le KTZ interfère avec le développement de l’ovaire fœtal humain et altère sa fonction endocrine. Ces résultats valident donc le KTZ comme prototype d’inhibiteur de la stéroïdogenèse dans notre modèle. Malgré avoir été sélectionné pour son pouvoir œstrogénomimétique connu, le DES n’affecte pas de façon significative le développement et la fonction endocrine de l’ovaire fœtal humain, mettant en doute la pertinence des méthodes de test utilisées pour la reconnaissance des effets oestrogénomimétiques dans notre modèle. L’exhaustivité des mécanismes d’action de ces deux molécules dans l’ovaire fœtal humain restent à déterminer. Croisées à des études in vivo, in vitro, cliniques et épidémiologiques, les données recueillies sur les effets du KTZ et du DES dans l’ovaire fœtal chez l’Homme permettront le développement de nouveaux Adverse Outcome Pathway de la reproduction féminine. Ensemble, les résultats collectés permettront l’amélioration des critères d’étude pour la détection à l’échelle réglementaire des PEs nuisibles pour la santé reproductive de la femme.
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Signal, image, vision
/ 09-06-2022
Leblanc Thomas
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Les procédures de revascularisation endovasculaires périphériques sont très fréquentes chez les patients atteints d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI). Le bilan préopératoire comprend de manière systématique un écho-doppler, parfois complété par un angioscanner ou un angio-IRM 3D. En l’absence d’imagerie 3D, la procédure de revascularisation commence par une artériographie diagnostique complète afin d’identifier les lésions avant de les traiter. Ce travail vise à augmenter l’apport de l’échographie grâce à la réalisation d’une cartographie préopératoire complète à l’échographie. En se basant sur une sonde échographique 2D, des réseaux de deep learning ont été entrainés pour estimer le déplacement relatif entre deux images consécutives d’une séquence de l’artère fémorale pour la reconstruire en 3D. Un réseau de segmentation permet d’extraire l’artère et de dimensionner les différentes lésions (longueur, diamètres). Un premier réseau dédié à l’estimation des déplacements dans les 6 axes de direction et un deuxième focalisé sur l’axe du plan d’élévation ont été proposés et évalués. Ce dernier repose sur la segmentation artérielle pour construire un volume centré sur l’artère et générer des vues stretched offrant un fort intérêt diagnostic. L’approche proposée est une étape vers l’utilisation de l’imagerie ultrasonore pour la cartographie 3D préopératoire, afin de simplifier l’identification et le dimensionnement des lésions et ainsi réduire la toxicité des procédures de revascularisations endovasculaires périphériques.
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Toxicologie
/ 02-06-2022
Christophe Armelle
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L'embryon de poisson zèbre est devenu un modèle vertébré alternatif essentiel à l'expérimentation animale pour l'évaluation des dangers et des risques environnementaux des produits chimiques. Le modèle d'embryon de poisson zèbre a suscité un intérêt supplémentaire grâce au développement de modèles transgéniques et à leur utilisation pour évaluer les perturbateurs endocriniens (PE). Parmi eux, le test EASZY a été conçu pour détecter et quantifier l'activité œstrogénique des produits chimiques agissant par l'intermédiaire des récepteurs des œstrogènes (ER) par mesure de l’induction de la GFP sous le contrôle du gène cyp19a1b (aromatase cérébrale). Ce test, pour lequel une ligne directrice a récemment été adoptée (TG N°250) est considéré comme un test de niveau 3 du cadre conceptuel de l’OCDE pour les PE. Cependant, il ne permet pas de renseigner des conséquences toxicologiques induites par une perturbation de l’expression de l’aromatase B. Ce lien entre un mécanisme d’action donné et des effets néfastes potentiels sur les organismes est cependant indispensable pour pouvoir utiliser les données du test EASZY dans l’évaluation des risques des PE. Les travaux de cette thèse ont permis tout d’abord de raffiner un test règlementaire, le test FET de toxicité, à l’aide de la lignée cyp19a1b-GFP de poisson zèbre. Ce raffinement a permis de proposer une stratégie de test qui repose sur la combinaison de deux tests règlementaires (le test FET et le test EASZY). Cette stratégie permet d’évaluer, efficacement, les dangers des substances en apportant des informations nouvelles sur leurs toxicités et/ou leurs activités oestrogéniques. Les données collectées sur le test EASZY et la comparaison avec des tests in vitro et in vivo du cadre conceptuel de l’OCDE pour les PE nous permet de mieux cerner la place du test EASZY parmi un ensemble de tests. Les résultats obtenus dans l’étude de la cinétique de perturbation de l’aromatase B ont permis d’obtenir des informations nouvelles concernant l’émergence de la signalisation oestrogénique et sa perturbation. Ces expériences ont également permis de produire un ensemble d’échantillons qui serviront à alimenter un modèle PBPK chez l’embryon de poisson afin d’améliorer l’évaluation des risques des substances. Ces approches ont été complétées par la réalisation de tests comportementaux chez les embryons afin d’informer des effets indésirables potentiels des substances agissant sur l’aromatase cérébrale. Les résultats obtenus ici ne permettent pas à eux seuls d’établir un lien entre la perturbation de l’aromatase cérébrale et des effets comportementaux. Cependant, ces travaux sont poursuivis dans le cadre du projet ANR FEATS dans lequel s’inscrit cette thèse, et qui vise à inscrire le test EASZY dans l’évaluation du danger et des risques des perturbateurs endocriniens.
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Épidémiologie, analyse de risque, recherche clinique
/ 01-06-2022
Colin Régis
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Bien que les conditions de travail évoluent, les expositions aux facteurs physiques et psychosociaux (FPS) sont toujours présentes sur les lieux de travail et l'identification des facteurs associés à la survenue d'accidents du travail (AT) reste pertinente. Cette thèse a contribué à enrichir les connaissances sur les effets des FPS ainsi que ceux de la multi-exposition entre facteurs de risque professionnels sur la survenue d’AT, effets jusqu’alors rarement étudiés dans une perspective longitudinale. À partir de l’enquête Santé et Itinéraire Professionnel, nos résultats ont montré qu’une forte demande émotionnelle, une quantité de travail excessive, des horaires irréguliers et imprévisibles, un déséquilibre travail-famille et des conflits de valeurs étaient significativement associés à la survenue d’AT. Le taux d’AT prédit était le plus élevé chez les travailleurs ayant simultanément une forte exposition physique et psychosociale. Plus le niveau d’exposition physique augmentait, plus la différence des taux d’AT prédits entre les travailleurs faiblement et fortement exposés aux FPS augmentait de façon non significative. Puis, dans l’enquête Conditions de Travail, nous avons mis en évidence que les AT étaient fortement liés à la fois aux facteurs physiques et psychosociaux chez les travailleurs de l’Aide et Soin. En cas de faible exposition à l'un ou l'autre, il n'y avait pas d'augmentation du risque d'AT. Les facteurs physiques et FPS se potentialisaient mutuellement et cette multi-exposition augmentait significativement le risque d'AT. Ces travaux ont permis d’identifier la fonction d'aide-soignant ou d'agent des services hospitaliers, le manque de prévisibilité et de souplesse des horaires, les heures supplémentaires, les horaires contrôlés, le déséquilibre travail-famille et les mesures préventives insuffisantes, comme facteurs organisationnels déterminant les combinaisons de multi-expositions entrainant les taux d’AT les plus élevés. Bien que l'analyse des combinaisons de risques les plus délétères de la multi-exposition à des facteurs de risque physiques et psychosociaux dans la survenue d'AT doive se poursuivre, les résultats de cette thèse ouvre de nouvelles pistes de réflexion sur les mesures de prévention à adopter afin de réduire le risque d’AT.
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