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Microbiologie virologie parasitologie
/ 16-11-2021
Le Neindre Killian
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Enterococcus faecium est un pathogène opportuniste multi-résistant aux antibiotiques, adapté à l’environnement hospitalier et responsable de nombreuses épidémies hospitalières. L’étude de la réponse au stress antibiotique a récemment permis la mise en évidence des premiers petits ARN exprimés chez E. faecium. Ce travail de thèse s’inscrit dans la détermination des fonctions de certains de ces ARN, notamment en lien avec l’antibio-résistance. Nous avons pu identifier ces ARN soit comme des régulateurs localisés dans la région 5’ non traduite (5’UTR) du gène régulé soit comme des ARN régulateurs bona fide. Une investigation fonctionnelle de deux de ces régulateurs situés en 5’UTR a été effectuée par des approches génétiques, transcriptomiques et phénotypiques. Le premier, ern0030, est impliqué dans la régulation du gène de résistance aux tétracyclines tet(M). Nos travaux apportent de nouvelles données expérimentales suggérant l’existence d’un mécanisme de régulation alternatif à celui d’atténuation transcriptionnelle initialement décrit. Le second, ern2050, est un régulateur de type T-box riboswitch impliqué dans la régulation des deux aminoacyl-synthétases HisS et AspS. Nous avons validé expérimentalement ce premier T-box riboswitch chez E. faecium. Cette investigation a également permis de mettre en place un milieu chimiquement défini ayant permis la détermination des acides aminés essentiels chez l’espèce E. faecium et de décrire l’impact de l’absence de régulation de l’opéron hisS-aspS sur la croissance bactérienne dans un milieu pauvre en aspartate. Les données transcriptomiques obtenues ont permis de révéler un autre T-box riboswitch spécifique de l’ARNtHis, ern1900.
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Neurosciences, éthologie
/ 04-11-2021
Tanguy Delphine
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La désinhibition est un trouble présent dans plusieurs pathologies neurodégénératives, telles que la démence fronto-temporale de type comportemental (DFTc), et constitue une source de stress majeur dans la vie quotidienne des patients et de leurs aidants. Dans une revue de la littérature, nous avons décrit les troubles de l’inhibition dans les démences, en détaillant les tests permettant de les évaluer, leurs manifestations et les corrélats neuronaux associés. Il s’avère que l’étiologie et les substrats neuronaux de la désinhibition restent mal élucidés, particulièrement pour la désinhibition comportementale. Ce symptôme neuropsychiatrique est classiquement évalué comme une unique composante sur la base de questionnaires renseignés par les aidants. Cette pratique soulève des interrogations méthodologiques concernant le manque d’objectivité, de validité écologique, et de spécificité de ces outils, pouvant expliquer la diversité de corrélats neuronaux retrouvés dans la littérature. Dans ce contexte, nous avons exploré les troubles de l’inhibition comportementale chez les patients DFTc en distinguant trois sous-catégories de désinhibition – la compulsivité, l’impulsivité et la désinhibition sociale – en combinant trois approches : une étude comportementale éthologique en situation écologique, un bilan neuropsychologique et de l’imagerie structurelle. Dans un premier temps, nous avons décrit la manifestation de ces troubles et les déficits neuropsychologiques associés, avant de proposer des pistes de prise en charge non pharmacologique d’après leur contexte d’occurrence. Nous avons ensuite souligné la possibilité de distinguer différents profils clinico-anatomiques de patients DFTc sur la base des observations comportementales de la désinhibition. Enfin, nous avons mis en évidence des réseaux neuronaux distincts sous-tendant la compulsivité et la désinhibition sociale. Ces résultats sont prometteurs pour la détection et la prise en charge de la désinhibition en pratique clinique, contribuant à mieux stratifier les patients pour les essais thérapeutiques à venir. L’investigation de ces troubles dans d’autres pathologies, telles que la maladie d’Alzheimer, permettrait de surcroît d’affiner les diagnostics différentiels sur la base de la désinhibition et d’améliorer ainsi la prise en charge de ces patients.
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Analyse et traitement de l'information et des images médicales
/ 03-11-2021
Le Lous Maela
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Objectif : L’objectif de ce travail a été d’étudier le lien entre la trajectoire de la sonde d’échographie et la performance de l’opérateur sur un simulateur d’échographie obstétricale. La première étude rapportée dans ce travail a permis d’explorer au travers de 3 tâches typiques de l’échographie du deuxième trimestre les différences cinématiques de la trajectoire de la sonde d’échographie selon le niveau d’expérience clinique de l’opérateur. Cette étude a permis de montrer qu’il existe en effet des différences en termes de durée de l’exercice, longueur de la trajectoire, de vitesse de la sonde, d’accélération, de jerk et de volume de travail, en particulier pour le premier exercice portant sur l’analyse du cerveau fœtal. La seconde étude s’est intéressée à ces différences cinématiques mais en distinguant le niveau d’expertise selon la qualité des images produites, ainsi qu’au geste échographique lui-même en comparant la pression exercée sur la sonde d’échographie, et en se concentrant sur l’analyse du cerveau fœtal. Aucun lien entre trajectoire et qualité de l’image n’a été mis en évidence dans cette étude. La troisième étude a étudié les différences cinématiques des trajectoires de la sonde d’échographie lors d’une tâche visant à réaliser le diagnostic d’une transposition des gros vaisseaux selon que le diagnostic était correct ou incorrect. La durée de l’exercice et la rotation de la sonde étaient des métriques discriminantes. Conclusion : La trajectoire de la sonde d’échographie reflète bien l’expérience de l’opérateur, mais celle-ci ne peut être utilisée comme seul élément pour l’évaluation et devrait être intégrée à d’autres métriques d’évaluation : la qualité des images et du diagnostic.
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Signal, image, vision
/ 22-10-2021
Taheri Nasrin
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Nous introduisons une méthode de SAS pour débruiter les enregistrements EEG épileptiques. La suppression des artefacts musculaires des enregistrements épileptiques permet de localiser plus facilement les sources d'intérêt chez des patients souffrant d'épilepsie réfractaire. Plus précisément, les contractions de la tête au début de la décharge peuvent masquer l'activité critique rapide. Comme il existe une signature Temps-Fréquence (TF) unique, nous exploitons la contrainte de parcimonie des signaux dans le domaine TF en utilisant un dictionnaire TF de Gabor. L’exploitation de la parcimonie dans le domaine TF et d’une autocorrélation maximale des sources d’intérêt conduit à une nouvelle approche nommée Time-Frequency Sparse Source Separation (TF3S). Pour évaluer les performances de l'algorithme, des simulations et données réelles dans le cas d’activités intercritiques et critiques ont été utilisées. Nous avons comparé cette nouvelle méthode avec des approches de la littérature telles que CCA, JDICA et P-SAUD. Les résultats quantitatifs et qualitatifs montrent la supériorité de l'algorithme proposé tant dans le cas de l'activité intercritique que des décharges critiques. Nous introduisons également quelques méthodes de localisation de sources basées sur la décomposition de tenseurs. La délimitation des sources cérébrales épileptiques est formulée comme un problème de localisation de source cérébrale bien connu pour être mal posé. En effet, les biomarqueurs épileptiques peuvent être générés par un nombre infini de combinaisons de sources spatialement distribuées (étendues). Plusieurs méthodes ont été proposées au cours des deux dernières décennies pour régulariser ce problème.
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Microbiologie, virologie, parasitologie
/ 21-10-2021
Ménard Guillaume
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Les ARN régulateurs (ARNreg) jouent un rôle central dans les réseaux de régulation bactériens. Chez Staphylococcus aureus, beaucoup sont décrits mais seulement un faible nombre sont rattachés à la régulation de la virulence avec des données parcellaires sur leur expression in vivo. Ce manque témoigne de la difficulté d’obtenir de tels résultats. Nous avons donc développé un modèle d'infection alternatif en utilisant la larve Galleria mellonella pour analyser les rôles des ARNreg de S. aureus au cours de l'infection et déterminer l'implication éventuelle de certains ARNreg dans la virulence staphylococcique. Après avoir développé ce modèle d’infection sur des aspects microbiologiques et histopathologiques, nous avons mesuré l’expression d’ARNreg in situ en cours d’infection. Les profils d'expression des ARNreg testés étaient distincts et fluctuaient dans le temps. L'expression de sprD et sprC augmentait progressivement pendant l'infection et était associée à la mortalité, tandis que l'expression de l’ARNIII restait à peine détectable dans le temps. Une forte corrélation a été observée entre l'expression de sprD et la mortalité. Pour confirmer ces observations préliminaires, nous avons relié les résultats d’expression à la pathogénèse de S. au-reus par utilisation de souches délétées pour certains ARNreg. Nous avons constaté que la mortalité était diminuée lorsque sprD et sprC étaient absents. Ces résultats démontrent la pertinence de ce modèle pour étudier le rôle des ARNreg impliqués dans la virulence de S. au-reus. Ce modèle constitue une méthode rapide et facile pour déterminer la participation des ARNreg dans la pathogenèse de S. aureus.
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Cancérologie
/ 13-09-2021
Daniel Yoann
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La plasticité des hépatocytes tumoraux leur permet de se rétrodifférencier en cellules souches cancéreuses (CSC) sous l’influence de signaux pro-inflammatoires. Cette rétrodifférenciation contribue à l’hétérogénéité des carcinomes hépatocellulaires (CHC) et à leur chimiorésistance. Il a été démontré récemment que les processus de différenciation/rétrodifférenciation s’accompagnent d’une reprogrammation métabolique. Notre projet vise à caractériser la reprogrammation métabolique des hépatocytes tumoraux en fonction de leur état de différenciation et à identifier des acteurs du métabolisme cellulaire susceptibles de constituer de nouvelles cibles thérapeutiques. Pour modéliser la diversité des CHC, nous utilisons des lignées cellulaires qui présentent des aptitudes de différenciation/ rétrodifférenciation différentes. Nos résultats montrent que les cellules hépatiques les plus immatures présentent un réseau mitochondrial moins développé, une diminution de l’activité mitochondriale se traduisant par une phosphorylation oxydative, une glutaminolyse, une β-oxydation, une lipogenèse de novo et une élongation des acides gras diminuées. En corollaire, la glycolyse basale et la production de lactate sont augmentées. Nous avons également mis en évidence que les CSC hépatiques captent des quantités importantes d’acides gras dans leur environnement et qu’elles les stockent sous forme de gouttelettes lipidiques. Ces modifications du métabolisme lipidique en fonction de l’état de différenciation cellulaire nous a amenés à étudier la famille de récepteurs nucléaires PPAR, connue pour son rôle dans la différenciation et l’homéostasie métabolique. Nous montrons que PPARγ favorise la rétrodifférenciation des hépatocytes tumoraux qui se traduit par une augmentation des marqueurs d’EMT et de cellules souches. Cette rétrodifférenciation s’accompagne également d’une diminution du nombre de branchements et de la longueur du réseau mitochondrial ainsi qu’une faible respiration mitochondriale. L’analyse de cohortes de CHC montre que PPARγ est associé à un mauvais pronostic tandis que PPARα, qui augmente au cours de la différenciation cellulaire, est lui un facteur de bon pronostic. L’inhibition de PPARγ augmente la longueur et le nombre de branchements du réseau mitochondrial et réactive l’OXPHOS ce qui génère une production de ROS, provoquant la mort des CSC hépatiques. L’activation de PPARα provoque également une augmentation de la longueur du réseau mitochondrial et induit, en association avec le DCA, une mortalité cellulaire dans les CSC. Il apparaît donc intéressant d’évaluer les thérapies ciblant PPARα ou PPARγ en complément des chimiothérapies pour limiter la récurrence des CHC.
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Immunologie
/ 12-07-2021
Sylvestre Marvin
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Les cellules stromales lymphoïdes (CSL) tiennent un rôle central dans la physiologie des organes lymphoïde secondaire. Elles sont nécessaires à la migration et la régulation des cellules immunitaires via la sécrétion de chimiokines, telles que CCL19, CCL21 ou CXCL13, et l’expression de protéines d’adhésions, tel que PDPN, ICAM-1 et VCAM-1. La différenciation et l’activation de ces cellules dépendent de deux facteurs indispensables : le TNF alpha et la lymphotoxine alpha1beta2. Cependant, les précurseurs mésenchymateux dont elles dérivent sont à ce jour peu décrits. De manière intéressante, ces précurseurs mésenchymateux peuvent se différencier en d’autres types cellulaires sous le contrôle de mécanismes épigénétiques, soulevant l’intérêt d’étudier l’intervention de tels mécanismes lors la différenciation stromale lymphoïde. Dans ce travail de recherche, nous mettons en évidence la surexpression d’un facteur épigénétique, KDM6B, lors de la polarisation in vitro d’immunofibroblastes et lors de la formation de structure lymphoïde tertiaire chez la souris, en lien avec l’acquisition d’un phénotype de type stroma lymphoïde. De plus, l’expression de KDM6B est associée à une modification précoce de la marque histone H3K27ac, au cours de cette polarisation, au niveau des régions régulatrices de gènes immunorégulateurs tels que ICAM-1, PDPN, CCL2 ou encore CCL5. L’inhibition de ce facteur bloque l’acquisition du phénotype lymphoïde et limite ainsi les propriétés fonctionnelles de ces cellules, telles que le recrutement de monocytes. Ces résultats mettent ainsi en avant KDM6B comme une cible thérapeutique potentielle afin de bloquer l’apparition d’un stroma lymphoïde de soutien lors de pathologie auto-immune ou lors de cancers.
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Signal, image, vision
/ 12-07-2021
Al Helou Bernard
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Plusieurs techniques de traitement de l'athérosclérose sont cliniquement pratiquées. En tant qu'option moins invasive, l'angioplastie transluminale percutanée (ATP) est généralement une alternative privilégiée aux traitements invasifs, notamment afin d'éviter les complications rencontrées avec les chirurgies conventionnelles. Bien qu'il s'agisse d'une technique fréquemment utilisée, le choix clinique du ballon approprié (type et taille) qui permettrait d'optimiser les résultats post-opératoires pour un patient spécifique sténosé reste un défi à ce jour. Cela peut influencer de manière significative les résultats du traitement, et donc les décisions thérapeutiques ultérieures. Dans ce contexte, cette thèse présente la méthodologie de modélisation que nous proposons pour simuler l’ATP (d'abord dans un modèle générique, puis pour des cas spécifiques de patients), et évaluer l'influence de différentes combinaisons de caractéristiques du ballon et de la plaque (type de ballon, composition de la plaque, taille du ballon) sur les résultats post-opératoires à court terme après le dégonflement du ballon, sans implantation de stent. Elle est basée sur la combinaison d'une analyse par éléments finis structurels implicite, de l'identification de la loi matériau et du traitement d'images médicales. L'approche originale proposée est une étape vers un système d'aide à la décision clinique pour améliorer la sélection, avant la chirurgie, du ballon d'angioplastie optimal, en fonction de la sténose du patient considéré.
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Immunologie
/ 09-07-2021
Dulong Joëlle
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Depuis leur première utilisation clinique en 2001 dans l’ostéogénèse imparfaite, l’engouement pour le recours aux cellules stromales mésenchymateuses (MSC) comme approche thérapeutique dans le traitement des désordres dysimmunitaires, en médecine régénératrice et plus récemment dans la prise en charge de patients atteints d’une infection à coronavirus (COVID19) ne cesse d’augmenter. Cependant, des résultats contradictoires dus à la variabilité des procédés de production, à la diversité des patients inclus et des pathologies ciblées perturbent le développement de cette approche thérapeutique. De plus, l’hétérogénéité des MSC elles-mêmes rend difficile leur caractérisation fonctionnelle. Par ailleurs, la phase d’amplification en culture n’est pas associée à un risque de transformation mais peut entraîner une entrée en sénescence qui peut impacter leurs propriétés. Initialement, leur efficacité a été attribuée à leur capacité de différenciation, il est maintenant avéré que c’est leur pouvoir immunorégulateur qui. Dans ce travail, nous avons étudié plusieurs facteurs de variabilité qui jouent un rôle dans l’efficacité thérapeutique des MSC. Tout d’abord, nous avons validé que l’origine tissulaire des MSC impacte fortement leurs propriétés : les MSC dérivées du tissu adipeux ont des fonctions immunorégulatrices plus intéressantes que les MSC dérivées de la moelle osseuse pour leur utilisation thérapeutique. Par ailleurs, nous avons démontré que la capacité à inhiber les lymphocytes T diminue lorsque les MSC entrent en sénescence réplicative en raison d’une augmentation de la dégradation de l’enzyme indoléamine 2,3-dioxygénase par le protéasome. Enfin, nous avons montré que dans un contexte inflammatoire, l’interaction des MSC avec les lymphocytes T CD4 via CD40/CD40L entraîne le recrutement des polynucléaires neutrophiles de façon IL8 dépendante. Ainsi, la source tissulaire, l’amplification en culture et la capacité des MSC à interagir avec les cellules immunitaires sont des paramètres qu’il est important d’évaluer grâce à la mise en place de tests de validation afin d’améliorer l’efficacité des études cliniques.
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Signal, image, vision
/ 07-07-2021
Sosa Marrero Carlos
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La radiothérapie externe (RTE) est le traitement le plus courant du cancer localisé de la prostate. Une dose totale comprise entre 74 et 80 Gy, délivrée en fractions de 2 Gy, est généralement prescrite. Le contrôle local de la tumeur est atteint dans 60 % à 90 % des cas, selon le groupe de risque. Des thérapies modifiées, telles que des traitements hypofractionnés, qui pourraient augmenter ces pourcentages ont été récemment proposées. Cependant, les connaissances sur la réponse des patients à ces nouveaux schémas sont encore limitées. L'objectif principal de cette thèse est donc de simuler numériquement la réponse tumorale à la RTE dans le contexte du cancer de la prostate. À cette fin, dans un premier temps, un modèle mécaniste existant est adapté et différents schémas d'irradiation sont testés. Ensuite, un modèle original intégrant les principaux mécanismes radiobiologiques est développé. Une analyse de sensibilité exhaustive est réalisée et les courbes de probabilité de contrôle tumoral (TCP) du modèle complet et de 15 versions excluant certains mécanismes sont comparées. Un modèle simplifié, équivalent en termes de TCP et de densité cellulaire tumorale est proposé. Enfin, les prédictions de récidive biochimique utilisant le modèle réduit sont comparées à celles d'une approche radiomique classique. Ces travaux ouvrent la voie à l'optimisation clinique des traitements d'irradiation spécifiques aux patients.
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