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Santé publique
/ 16-12-2021
Raffray Maxime
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La maladie rénale chronique (MRC) est la perte progressive, silencieuse et irréversible des reins. Au stade terminal de la maladie, un traitement de suppléance des reins est nécessaire : des séances de dialyse ou la greffe. La période de transition vers la suppléance est délicate et environ 30% des malades démarrent la dialyse en urgence chaque année en France. Un tel démarrage est délétère pour le malade et la suite de son parcours et reste fréquent malgré l’existence d’un guide de parcours de soins produit par la Haute Autorité de Santé. L’objectif général était d’étudier les parcours de soins des malades rénaux chroniques ayant démarré la dialyse en urgence (DU) au moyen d’une méthodologie mixte. Au sein d’un volet quantitatif, un appariement entre le registre du Réseau Epidémiologique et Information en Néphrologie (REIN) et le Système National des Données de Santé (SNDS) a permis d’inclure 8856 patients ayant démarré la dialyse en 2015 en France et d’identifier 6 types de parcours des 2 ans pré-dialyse sous l’angle de la consommation de soins. Les taux de DU variaient de 13,8% à 61,8% entre les types. Les co-morbidités et le moindre suivi néphrologique étaient des facteurs associés au à plus grand risque de DU, mais pas le moindre suivi avec un généraliste. Le volet qualitatif, incluant 20 patients ayant démarré la dialyse en urgence, 18 néphrologues et 12 généralistes, mettait en évidence la dissonance entre la maladie diagnostiquée et traitée par les médecins et celle perçue par les malades ainsi que la réticence de ces derniers face au traitement par dialyse. Dans ce volet, 5 types de trajectoires ont été décrites avec différents mécanismes de façonnement aboutissant au DU. Enfin, nous mettons en évidence l’importance des dynamiques de collaboration entre généralistes et néphrologues dans le façonnement des parcours. L’intégration des résultats des deux volets d’étude a permis l’identification d’implications pour les politiques de santé et de nouvelles perspectives de recherche.
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Signal, image, vision
/ 16-12-2021
Hammami Houda
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La radioembolisation est une intervention mini-invasive réalisée pour traiter le cancer du foie en administrant des microsphères radioactives. Afin d'optimiser les résultats du traitement, la procédure est réalisée en deux sessions : une intervention de prétraitement, principalement réalisée pour localiser le site d'injection, évaluer la distribution et effectuer une évaluation dosimétrique, et une intervention de traitement réalisée pour injecter la dose appropriée de microsphères radioactives dans le site d'injection localisé. En raison la complexité de la vascularisation hépatique, les radiologues interventionnels manipulent soigneusement le cathéter, lors des deux interventions, sous guidage radiographique et recourent à l'injection de produit de contraste afin de visualiser les vaisseaux. Dans cette thèse, nous proposons une nouvelle stratégie de guidage qui promet une simplification et une précision de la navigation du cathéter lors des deux interventions. Le système de navigation proposé traite les images préopératoires et peropératoires pour réaliser une fusion d'images grâce à une technique de recalage rigide. Cette approche est conçue pour 1) aider l'accès au tronc cœliaque, 2) aider l'accès au site d'injection et 3) reproduire le site d'injection lors de l'intervention de traitement. Sachant que le foie subit un déplacement lié au mouvement respiratoire, nous proposons également une approche qui permet d'obtenir une superposition dynamique des vaisseaux 3D projetés sur la fluoroscopie.
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Analyse et traitement de l'information et des images médicales
/ 14-12-2021
Gallard Alban
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La thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT) permet de soigner des cas spécifiques d’insuffisance cardiaque. Les patients ne présentent malheureusement aucune amélioration dans 30% des cas. Il est par conséquent nécessaire de bien sélectionner les candidats susceptibles de répondre à la CRT. La littérature propose de nouvelles caractéristiques pour la sélection des patients mais aucune n’a réussi à intégrer les directives. Notre équipe a cherché à montrer l’intérêt des caractéristiques issues des courbes de déformations du ventricule gauche. Ainsi, nous avons travaillé sur l’utilisation de l’apprentissage automatique pour sélectionner les caractéristiques les plus significatives pour déterminer la réponse à la CRT. Deux méthodes ont été utilisées pour la sélection des caractéristiques. La première utilise une méthode de regroupement non-supervisée pour associer les patients aux caractéristiques similaires afin de former des groupes et observer les caractéristiques les plus significatives à la séparation entre les répondeurs et non-répondeurs. La deuxième utilise la méthode OOB basée sur les forêts d’arbres pour ordonner les caractéristiques selon leur importance pour estimer la réponse à la CRT. L’objectif final a été la classification des patients pour prédire la réponse à la CRT. Pour cela, un processus d’apprentissage comprenant une phase de sélection des caractéristiques et une phase de classification à l’aide de la méthode de Monte-Carlo appliquée aux forêts d’arbres a permis une meilleure détection des candidats susceptibles de répondre à la CRT.
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Physiologie, physiopathologie, biologie systémique médicale
/ 13-12-2021
Verres Yann
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L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sont deux pathologies pulmonaires graves dans lesquelles les productions accrues de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines contribuent au développement de l’inflammation au niveau pulmonaire et à la progression de la maladie. Ne disposant à ce jour d’aucun traitement curatif, il est essentiel de chercher à mieux comprendre les mécanismes de ces pathologies dans l’espoir d’identifier de potentielles nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ces travaux, nous avons pu confirmer l’implication de la voie de signalisation JAK/STAT dans la réponse inflammatoire et chimiotactique des macrophages humains exposés à de la fumée de cigarette et du LPS. De plus, l’utilisation d’inhibiteurs de cette voie a permis de modérer cette réponse inflammatoire sans excessivement affaiblir la capacité des macrophages à lutter contre les pathogènes, en faisant une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de la BPCO. Nous avons aussi pu évaluer les effets du facteur de croissance des nerfs (NGF) sur les monocytes humains non différenciés, ce qui nous a dans un premier temps amenés à soulever une problématique méthodologique concernant l’usage de l’albumine bovine comme protéine de transport pour le NGF, de par sa capacité à induire des réponses variées dans nos cellules. Nous avons ensuite pu mettre en évidence une potentielle capacité du NGF, s’il est associé à d’autres stimulus, à induire la production de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines par les monocytes humains non différenciés. Ces résultats soutiennent l’idée que le blocage de l’action du NGF puisse être bénéfique dans le traitement contre l’HTAP.
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Cancérlogie
/ 03-12-2021
Lamaison Claire
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Le lymphome folliculaire est l'un des exemples paradigmatiques des cancers dépendant d'un microenvironnement tumoral spécifique. Il comprend notamment des fibroblastes associés au cancer (CAF) émergeant de la reprogrammation des cellules stromales lymphoïdes ou de leur(s) précurseur(s) dans le ganglion et la moelle. Les cellules stromales dans le lymphome folliculaire soutiennent directement la croissance des cellules B malignes et orchestrent la niche tumorale en contribuant, par un dialogue bidirectionnel, au recrutement et à la polarisation d'autres sous-populations immunitaires. Une meilleure compréhension des voies de signalisation et des mécanismes moléculaires responsables du remodelage des cellules stromales et de la cinétique de ce dernier seraient utiles pour définir de nouveaux marqueurs prédictifs et de nouvelles approches thérapeutiques dans ce cancer encore incurable. Les modèles in vitro récapitulant les forces biomécaniques, le microenvironnement cellulaire et l'organisation spatiale des lymphomes B restent rares, alors que tous ces paramètres constituent des éléments clés déterminants dans la lymphomagenèse et la résistance aux médicaments. En utilisant une méthode microfluidique basée sur l'encapsulation de cellules dans des microsphères d'alginate perméables, nous avons développé un nouveau modèle 3D incorporant des cellules B de lymphome, de la matrice extracellulaire et/ou des cellules stromales d’amygdale. Nous avons montré que les cellules de lymphome B étaient capables de former des sphéroïdes cohésifs résultant de la surexpression des composants de la matrice extra-cellulaire. De plus, dans ce modèle, les cellules stromales s’auto-organisent pour initier la prolifération des cellules tumorales. La culture 3D induit une résistance à l'agent chimiothérapeutique classique doxorubicine, mais pas à l'inhibiteur de BCL2 ABT-199, identifiant cette approche comme un modèle in vitro pertinent pour comprendre l’activité des agents thérapeutiques . L'analyse RNAseq a mis en évidence des modulations des voies de signalisation similaires à celles observées dans les cellules primaires de lymphome folliculaire. Enfin, notre modèle a permis la survie à long terme in vitro de cellules B primaires de lymphome folliculaire. Nous proposons ainsi un nouveau modèle 3D imitant la niche tumorale du lymphome et permettant d'étudier la relation dynamique entre les cellules tumorales et leur microenvironnement pour les tests de nouveaux médicaments anticancéreux. En parallèle, nous avons pour la première fois, initié la caractérisation d’une niche tumorale jusqu’alors jamais explorée dans le lymphome folliculaire, située dans le tissu adipeux péri-ganglionnaire. Dans cette niche, les cellules tumorales évoluent au contact de cellules stromales adoptant un phénotype CAF associé aux tumeurs solides, et de macrophages associés aux tumeurs de phénotype M2.
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Cancérologie
/ 29-11-2021
De La Motte Rouge Thibault
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Les cancers du sein triple négatifs et les cancers de l’ovaire séreux de haut grade partagent des caractéristiques biologiques communes, et le système immunitaire joue un rôle important dans le contrôle de l’évolution tumorale dans ces 2 maladies. Initialement caractérisée par son rôle dans l’apopotose des cellules immunitaires, la signalisation activée par l’interaction CD95/CD95L et son ligand soluble sCD95L est impliquée dans de nombreux rôles biologiques au-delà de l’apoptose, notamment dans les processus d’oncogénèse. Notre équipe avait montré le rôle pronostic négatif du sCD95L, favorisant l’invasion tumorale et les métastases chez les patientes atteintes de cancer du sein triple négatif. Dans les cancers de l’ovaire, le niveau de sCD95L est un facteur pronostic positif corrélé à l’infiltrat immunitaire, soulevant l’hypothèse d’une régulation de cet infiltrat par la signalisation CD95/CD95L. Dans les cancers du sein triple négatifs, la signalisation CD95 impacte la réponse immune anti-tumorale. Ces travaux montrent qu’une meilleure compréhension des mécanismes biologiques activés par la voie CD95/CD95L dans les cancers de l’ovaire séreux de haut grade et dans les cancers du sein triple négatif pourrait permettre de mieux sélectionner les patientes pour des traitements modulant la réponse immune. Le ciblage de cette voie pourrait permettre d’améliorer la prise en charge thérapeutiques.
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Microbiologie, virologie, parasitologie
/ 26-11-2021
Reissier Sophie
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Enterococcus faecium est une bactérie commensale du tube digestif de l’homme, pathogène opportuniste multi-résistant aux antibiotiques et responsable d’épidémies hospitalières. L’existence d’ARN régulateurs chez E. faecium (Ern) ayant récemment été découverte, ce travail de thèse avait pour objectif d’évaluer leur implication in vivo. Un modèle de colonisation a été mis au point chez la souris, à partir de plusieurs modèles décrits dans la littérature. Ils ont été comparés, et un nouveau modèle associant la ceftriaxone et l’amoxicilline a été développé. L’ARN régulateur Ern0160 a ensuite été étudié. Quatre souches d’E. faecium ont été utilisées, Aus0004 (WT), la souche mutante WT délétée d‘ern0160 (Δ0160), la souche Δ0160 trans-complémentée surexprimant ern0160 (Δ0160_0160), et la souche Δ0160 contenant le vecteur pAT29 vide (Δ0160_pAT29). Dans les expériences in vitro, aucune différence n'a été observée entre les souches WT et Δ0160 cultivées seules, tandis que la souche Δ0160_0160 s'est développée plus lentement que Δ0160_pAT29. In vivo, aucune différence significative de colonisation n’a été observée avec les souches inoculées seules. Dans les essais de compétition in vitro et in vivo, la souche WT était prédominante par rapport à la souche délétée Δ0160. Avec la suspension « Δ0160_0160 + Δ0160_pAT29 », la souche Δ0160_pAT29 était prédominante, suggérant un effet délétère de la surexpression d’ern016. Ces résultats suggèrent l'implication d'Ern0160 dans la colonisation intestinale par E. faecium. Des modèles d’infection (endocardite infectieuse et bactériémie secondaire à une translocation intestinale) ont été développés au cours de ce travail mais restent à finaliser.
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Cancérologie
/ 26-11-2021
Taylor William
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La protéine tumorale p63 (p63) codée par le gène TP63 est un facteur de transcription de la famille de p53. TP63 est essentiel au développement embryonnaire, son absence empêche la mise en place de la peau et s’accompagne de malformations voir d’absence totale des membres supérieurs et de défauts de morphogenèse craniofaciale. Au niveau cellulaire, TP63 est impliqué dans le renouvellement des cellules souches, la différentiation et la prolifération cellulaire, la promotion de la transition épithélio-mésenchymateuse ou bien encore le maintien de l’intégrité de la lignée germinale. Des promoteurs alternatifs et plusieurs événements d’épissage alternatif conduisent à la production d’au moins huit isoformes de p63. Côté C-terminal, on distingue quatre principales isoformes : α, β, γ et δ. L’existence de multiples isoformes est souvent utilisée pour expliquer la complexité des évènements cellulaires dépendant de TP63. TP63 est fréquemment amplifié et/ou surexprimé dans les carcinomes épidermoïdes et nous avons mis en évidence une corrélation négative entre le niveau d’expression des isoformes minoritaires γ et la survie des patients atteints de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou. Par une combinaison d’approches bioinformatique et d’analyses mécanistiques, j’ai pu mettre en évidence qu’une interaction directe entre la protéine de liaison aux ARN PTBP1 et l’ARN pré-messager de TP63 réprime l’utilisation de l’exon terminal γ dans un contexte de lignées cellulaires issues de carcinomes épidermoïdes. L’importance fonctionnelle de cette régulation est supportée par sa conservation des amphibiens à l’homme. Toutefois, les conséquences fonctionnelles d’une modification de l’abondance des isoformes minoritaires de p63 demeure une question en suspens.
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Sciences pharmaceutiques
/ 19-11-2021
Merdas Mira
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Au cours du processus de découverte et de développement de nouvelles molécules thérapeutiques, une étude détaillée des propriétés pharmacocinétiques est essentielle. Les informations sur la distribution des médicaments et de leurs métabolites dans les tissus sont particulièrement importantes pour comprendre les effets pharmacologiques et/ou toxicologiques. L’imagerie par spectrométrie de masse MALDI apparaît depuis quelques années comme une méthode complémentaire des techniques conventionnelles utilisées dans ce domaine, telles que l’autoradiographie. En effet, cette technique permet de s’affranchir du marquage radioactif de la molécule d’intérêt et de la distinguer in situ de ses éventuels métabolites. Elle peut également fournir des informations quantitatives afin d’étudier la relation entre la dose administrée et les concentrations tissulaires. Ainsi, l’imagerie MALDI présente un grand intérêt pour les études de distribution de molécules thérapeutiques. Cependant, cette technique est régulièrement confrontée à une sensibilité limitée en raison du faible rendement d’ionisation de certains analytes ou des effets de suppression d’ions rencontrés sur les coupes tissulaires. Le développement de méthodes permettant d’améliorer la sensibilité de l’imagerie MALDI fait l’objet de nombreux travaux de recherche. Parmi les différentes approches décrites dans la littérature, la dérivation chimique sur coupe constitue l’une des plus intéressantes. Cette stratégie, inspirée des techniques conventionnelles d’analyse par spectrométrie de masse, est basée sur la modification de la structure chimique de la molécule par l’utilisation d’un agent de dérivation déposé directement sur la coupe de tissu dans le but d’améliorer les rendements d’ionisation en MALDI. L’objectif de cette thèse est de proposer de nouveaux agents dérivants utilisables sur tissu en transposant des méthodes de dérivation développées en solution. Plusieurs fonctions chimiques ont été couvertes par les agents dérivants proposés. La dérivation chimique sur tissu nous a permis par la suite d’étudier la distribution de l’acétaminophène et de ses métabolites sur des coupes de rats entiers ainsi que sur des organes reproducteurs isolés. Enfin, notre protocole de dérivation s’est avéré compatible avec une étude de quantification de l’acétaminophène sur tissu.
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Signal, image, vision
/ 19-11-2021
Berraute Paul
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L'épilepsie est l'une des maladies neurologiques les plus courantes, touchant 2,4 millions de personnes dans le monde. 20 à 30% de ces patients sont résistants aux médicaments et nécessitent des procédures alternatives pour réduire la fréquence ou la sévérité des crises. Ces procédures nécessitent la localisation de la zone épileptogène qui s'obtient en résolvant un problème inverse mal posé au sens de Hadamard. Une pléthore de méthodes sont disponibles pour résoudre ce problème. Parmi elles, les méthodes de beamforming présentent des aprioris uniques mais sont souvent mal utilisées pour être compatibles avec le modèle de source distribuée connu pour être adapté à l'épilepsie. Dans cette thèse, nous proposons tout d'abord de réaliser une étude approfondie des méthodes de beamforming existantes afin d'identifier les problèmes actuels sur le sujet. En plus d'un travail littéraire et mathématiques, nous réalisons également une étude sur des données simulées et réelles qui conduira à la proposition du meilleur pipeline de beamforming pour la localisation de sources ponctuelles épileptiques ainsi qu'à l'introduction de nouvelles pratiques. La deuxième contribution de cette thèse est la proposition d'une nouvelle méthode appelée SABLE qui adapte le beamforming au cas des sources distribuées. Cette dernière exploite conjointement la méthode du beamforming UG (Unit Gain) et la méthode SISSY (Source Imaging based on Structured Sparsity) pour surmonter les défauts inhérents au beamforming. Les résultats sur des données simulées et réelles ont révélé un gain d'efficacité supérieur aux méthodes traditionnelles d'imagerie des sources cérébrales. La dernière contribution de ce manuscrit est la proposition d'un pipeline repensé qui amène SABLE à un niveau de maturité algorithmique équivalente aux méthodes traditionnelles.
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