L’ostéoporose représente un problème de santé publique, particulièrement par l’intermédiaire de ses conséquences en termes de morbi-mortalité. La complication principale de cette maladie est la fracture, occasionnant un surrisque de décès et d’institutionnalisation. La surcharge en fer est une cause bien identifiée d’ostéoporose secondaire. L’intérêt pour cette cause secondaire de perte osseuse est renforcé par le fait que l’augmentation de la ferritinémie chez les femmes ménopausées serait associée à un excès de fragilité osseuse. Les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l'ostéoporose liée au fer ne sont pas entièrement compris. Ceux-ci aboutissent à un déséquilibre de l’homéostasie osseuse, avec activation de la résorption et diminution de la formation osseuse. Notre objectif était d'étudier les rôles respectifs du fer lui-même, mais aussi de l’hepcidine, acteur central de la régulation du niveau de fer plasmatique, et des autres métaux interagissant avec le métabolisme du fer dans le développement de l'ostéoporose liée à la surcharge en fer. En s’appuyant sur des modèles murins de surcharge en fer génétique (Hfe-/-, Bmp6-/-) ou secondaire (fer dextran), puis des modèles cellulaires, nos résultats suggèrent que le fer à lui-seul ne peut pas expliquer l’ensemble du phénotype osseux, avec une perte osseuse retrouvée exclusivement dans les modèles de surcharge génétique. La diminution de l’hepcidine dans les modèles génétiques pourrait avoir un rôle dans la perte osseuse, qui semble apparaitre principalement par dépression ostéoblastique. Concernant les autres métaux, étudiés dans les mêmes modèles ainsi que chez l’humain, les observations montrent une différence de la concentration sérique des métaux entre les sexes avec des différences notables entre homme et femme, notamment concernant l’aluminium et le cadmium. L’ensemble de ce travail permet donc de préciser le mécanisme de la perte osseuse dans le cadre des surcharges en fer, avec potentiellement des applications pouvant s’étendre à la population générale, avec identification de groupes à risque.

L’E3 ubiquine ligase TRIM21 est une protéine impliquée dans différents processus biologiques tels que l’inflammation, le cycle cellulaire, la mort cellulaire ou encore l’immunité. Or ces différentes voies sont souvent dérégulées dans le cancer. La communauté scientifique s’est alors intéressée de plus près au rôle de TRIM21 dans certains cancers et montre qu’une faible expression de TRIM21 corrèle avec un mauvais pronostic de survie, notamment dans le carcinome hépatocellulaire. Ce dernier est aujourd’hui la 3e cause de mortalité à la suite d’un cancer et son incidence ne cesse de progresser. Différents facteurs contribuent à la pathogenèse, notamment la stéatohépatite non alcoolique, un facteur majeur aujourd’hui de progression vers le cancer du foie, souvent lié à une obésité et une hypoinsulinémie. Ces syndromes métaboliques peuvent mener à l’accumulation de lipides dans le foie, une lipotoxicité et la mort des hépatocytes. Parmi les morts cellulaires, on peut citer la nécroptose, dépendant du recrutement des acteurs moléculaires principaux : RIPK1 ; RIPK3 et MLKL. Des études montrent que cette nécrose programmée dans le carcinome hépatocellulaire dans un contexte de stéatohépatite non alcoolique induit une inflammation qui exacerbe les lésions hépatiques et favorise la progression vers un hépatocarcinome. Lors de ces travaux de thèse, nous avons découvert pour la première fois le recrutement de la protéine TRIM21 au sein du nécrosome suite à un traitement par le ligand de mort TRAIL. Ainsi, sur différents modèles cellulaires et en modulant l’expression de l’E3 ubiquitine ligase, nous avons démontré le rôle de modulateur positif de cette protéine dans la nécroptose induite par TRAIL. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au rôle de TRIM21 dans la progression du carcinome hépatocellulaire dans un contexte de stéatohépatite non alcoolique. Pour ce faire, nous avons induit une hypoinsulinémie chez des souriceaux mâles exprimant ou non la protéine TRIM21. Puis au sevrage, ils ont été soumis à un régime hyperlipidique et riche en cholestérol pendant 4, 8 ou 12 semaines. Les données montrent que les souris n’exprimant pas TRIM21 développent des lésions hépatiques plus sévères, conduisant au développement d’un plus grand nombre de nodules cancéreux. Cette progression tumorale semble être liée à une diminution de l’immunité anti-tumorale. En effet, ces souris surexpriment les points de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1, notamment dans le foie, ce qui favoriserait donc la progression du carcinome hépatocellulaire. En résumé, nous avons démontré d’une part, le rôle de modulateur positif de TRIM21 au cours de la nécroptose induite par TRAIL. D’autre part, nous avons montré le rôle de TRIM21 dans le maintien d’un microenvironnement avec une immunité anti-tumorale active dans le carcinome hépatocellulaire se développant dans un contexte de stéatohépatite non alcoolique.

Cette recherche traite d’un type d’action collective méconnu, l’action collective en faveur des langues régionales et minoritaires. En décloisonnant l’objet « langues régionales et minoritaires » et en l’analysant par un biais comparatif, notre travail permet d’éclairer en quoi la cause linguistique telle que les militants des mouvements de revendications linguistiques minoritaires la définissent influence les répertoires de ce type action collective. Prendre pour objet deux terrains régionaux sous-tendus par quatre communautés d’action collective linguistique au sein de deux États différents permet de mieux saisir l’enchâssement des mouvements d’action collective à des univers de sens et de croyances à forte charge émotionnelle peu à même d’être mis en circulation. Pour nourrir cette problématique, notre travail de thèse élabore une sociologie politique de l’action collective en faveur des langues régionales et minoritaires de Bretagne (langue bretonne et langue gallèse) et de Lusace (langue haute-sorabe et langue basse-sorabe). Tout en situant notre approche dans une sociologie des mouvements sociaux attentive aux ressorts émotionnels de l’engagement, nous enrichissons notre cadre théorique d’emprunts à la sociolinguistique critique. En signalant que l’action collective linguistique présente des spécificités dans sa construction cognitive, symbolique et argumentative ainsi que dans ses modalités d’expression, nous nous proposons d’étudier la tension entre degré d’autonomie de la cause linguistique et inclusion de celle-ci dans des univers sociaux et symboliques tiers. L’enquête comparative s’appuie sur un dispositif cumulant l’observation, à dimension ethnographique, des activités formelles et informelles des organisations militantes, à laquelle s’ajoute la réalisation d’entretiens biographiques avec les individus qui les composent afin de restituer leurs trajectoires. La prise en compte de l’idiosyncrasie des cas étudiés n’empêche pas de souligner une dynamique conjointe de porosité à des causes extérieures permettant in fine la résilience des communautés d’engagement à envisager comme des structures d’abeyance.

Les nanoparticules de magnétite (MNs, 10 nm) sont présentes au cœur de la Zone Critique : le sol. Les MN ont été largement utilisés dans de nombreuses applications (la dépollution, la catalyse, le stockage d'énergie, l'imagerie et la thérapie médicale, etc.) en raison de leurs propriétés physiques et chimiques (optiques, magnétiques, semi-conducteurs et large surface spécifique). Cependant, les MNs stœchiométriques sont extrêmement sensibles à l’'O2 et aux conditions de pH. Ce projet de thèse visait à étudier l’évolution de la stœchiométrie de la magnétite (R = Fe(II)/Fe(III)) par utilisation du rayonnement synchrotron et à développer des modèles prédictifs de la solubilité de la magnétite dans des conditions environnementales pertinentes (pH, condition redox, concentration en Fe(II) dissous et présence de ligands organiques). Bien que la recherche à ce jour ait eu tendance à se concentrer sur les taux de réduction des contaminants en fonction de la stœchiométrie initiale de la magnétite (Rini), aucun travail ne s’est préoccupé du rapport effectif (Reff) et de la solubilité du Fe. Ici, cette thèse démontre que les MNs stœchiométriques ne peuvent pas exister à pH < 7 malgré une concentration élevée de magnétite et un excès de Fe(II) dissous. L'ajout de molécules organiques (citrate, EDTA, etc.) peut modifier de manière significative les propriétés de surface des MNs. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l'on travaille avec des MNs en présence de ligands.

L’altération de l’expression de miARN peut être associée à la survenue de maladie comme le cancer. C’est notamment le cas lorsqu’un miARN, possédant une activité suppresseur de tumeur, est sous-exprimé. Nous avons montré que le miR-16, puissant suppresseur de tumeur était impliqué dans l’agressivité du mélanome uvéal, non pas par son niveau d’expression mais par une réduction de son activité (miARN séquestré). Nous avons identifié les ARN interagissant avec le miR-16 dans le mélanome uvéal (interactome du miR- 16). L ’interactome du miR-16 comprend les cibles classiques du miR-16, c’est-à-dire les ARN dont la liaison du miR-16 entraine leur dégradation, mais également des ARN sur lesquels miR-16 se fixe et se trouve séquestré. Cette absence de dégradation s’explique par le fait que le miR-16 se lie sur des éléments de réponse au miARN non canonique. Nous montrons que ces liaisons non canoniques mobilisent une partie du pool cellulaire de miR-16 et par conséquent réduisent son activité suppresseur de tumeur. De plus, nous confirmons que la liaison d’un miARN sur un site de liaison non canonique peut entrainer une surexpression à la fois de l’ARN et de la protéique. Notre évaluation de l’activité suppresseur de tumeur du miR-16 (interactome) permet de prédire la survie des patients atteints de mélanome uvéal. Cette thèse illustre donc l’importance de considérer non seulement l’expression des miARN mais aussi leur disponibilité pour pouvoir évaluer leur activité.

Introduction : Les maladies hépatiques sont un fléau à échelle mondiale avec plus de 844 millions de personnes atteintes. Les étiologies aigües, bien que rares, peuvent prendre une forme gravissime menant à la mort. Les hépatites chroniques représentent la très grande majorité des atteintes à l’échelle mondiale. Bien qu’elles soient un enjeu comparable à d’autres affections chroniques comme le diabète ou les maladies cardiovasculaires, elles demeurent insuffisamment diagnostiquées principalement car ce sont des maladies asymptomatiques. Le processus diagnostic repose actuellement sur l’établissement d’un bilan sanguin puis, en cas d’anormalité et de facteurs de risques associés, d’évaluation de l’étendue de la fibrose et de l’activité nécro-inflammatoire intrahépatique par biopsie hépatique. Pour se substituer à cette pratique invasive, de nombreuses méthodes alternatives émergent dont le Fibroscan. Le nouveau paradigme consiste à associer plusieurs marqueurs non invasifs afin d’accumuler suffisamment de preuves pour augmenter la précision diagnostique et notamment des marqueurs d’inflammation. Dans ce contexte, les chimiokines CXCL10, CXCL11 et CXCL12 qui interviennent dans des évènements chimiotactiques sont des candidats intéressants comme marqueurs d’inflammation ou de fibrose intrahépatique dans le cadre d’affections aigües ou chroniques. Objectif : D’une part, l’objectif de cette thèse a consisté à caractériser ces candidats biomarqueurs sur des cohortes humaines d’affections aigües ou chroniques. D’autre part, l’objectif a été de proposer un nouvel outil pour le dépistage simplifié et délocalisé des maladies hépatiques au travers de la technologie d’immunochromatographie par flux latéral. Patients et Méthode : La caractérisation des biomarqueurs candidats a consisté à mesurer le niveau sérique de ces chimiokines et de les corréler à des étiologies particulières dans le contexte d’affections aiguës ou de données clinico-biologiques de fibrose ou d’inflammations intrahépatiques dans le cadre d’affections chroniques. L'étude sur les atteintes aiguës a concerné 163 patients classés en fonction de l'étiologie. Pour les affections chroniques, l’étude a été menée sur deux étiologies : l’hépatite chronique causée par le virus de l’hépatite C (VHC) (n = 87) et l’alcoolisme chronique (n = 166). Concernant le développement d'un test rapide, une preuve de conception sur la forme cytosolique de l'enzyme AST a été réalisée pour démontrer l'équivalence du dosage entre la méthode de référence (mesure enzymatique) et la méthode développée (mesure immunologique). Pour cela, le dispositif développé a été évalué sur des patients (n = 23) ainsi que sur des sujets en bonne santé (n = 11) afin d'évaluer la spécificité du dispositif. Résultats : Les résultats obtenus sur les patients avec hépatites aigües ont permis d’aboutir à une signature chimiokinique en fonction de l’étiologie. Concernant le VHC, les résultats montrent que CXCL11/CXCL12 sont des biomarqueurs de cirrhose et CXCL10/11 des biomarqueurs d’inflammation intrahépatique. Pour les patients avec alcoolisme chronique, CXCL11 et CXCL12 sont associés également avec la fibrose avancée. De plus, elles sont corrélées à d’autres marqueurs non-invasifs de fibrose hépatique et sont également associés à la présence d’une stéatohépatite. Enfin, le test rapide développé démontre une bonne spécificité et sensibilité sur les échantillons évalués. De plus, une linéarité de mesure est obtenue permettant d’envisager un usage quantitatif avec un lecteur de test adapté. Conclusion : Ces travaux ont permis de caractériser de nouveaux biomarqueurs et de proposer de nouveaux outils pour l’amélioration du diagnostic des maladies hépatiques. De plus, les résultats obtenus soulèvent des questions sur les implications de ces chimiokines dans le processus pathogène des différentes étiologies étudiées et pourraient constituer, le cas échéant, de nouvelles cibles thérapeutiques.Patients et Méthode : La caractérisation des candidats biomarqueurs a consisté à mesurer le relargage sérique de ces chimiokines et de les corréler à des étiologies particulières dans le cadre d’affections aigües ou de données clinico-biologiques de fibrose ou d’inflammation intrahépatique dans le cadre d’affections chroniques. L’étude sur les affections aigües a porté sur 163 patients regroupés selon le type d’affection (virale, médicamenteuse, toxique…). Concernant les affections chroniques, l’étude a été réalisé sur deux étiologies : l’hépatite chronique causée par le virus de l’hépatite C (n=87 patients) et l’alcoolisme chronique (n=166 patients). Concernant le développement d’un test rapide, nous avons choisi de réaliser une preuve de conception sur l’enzyme AST de forme cytosolique afin de démontrer l’équivalence de dosage entre la méthode de référence qui consiste à mesurer l’activité enzymatique et la méthode développé qui repose sur une détection immunologique Pour cela, le dispositif développé a été évalué sur des patients (n=23) dont les concentrations en AST couvrent une large gamme de concentration ainsi que sur des sujets sains (n=11) pour évaluer la spécificité du dispositif. Résultats : Les résultats obtenus sur les patients avec hépatites aigües montrent que les chimiokines étudiées sont retrouvées dans la grande majorité des étiologies avec des différences d’expression selon les étiologies. Concernant l’hépatite C chronique, les résultats montrent que CXCL11/CXCL12 sont des biomarqueurs de cirrhose et CXCL10/11 des biomarqueurs d’inflammation intrahépatique. Ensuite, pour les patients avec alcoolisme chronique, CXCL11 et CXCL12 sont associés également avec la fibrose avancée. De plus, elles sont corrélées à d’autres marqueurs non-invasifs de fibrose hépatique et sont également associés à la présence d’une stéatohépatite. Enfin, le test rapide développé démontre une bonne spécificité et sensibilité sur les échantillons évalués. De plus, une linéarité de mesure est obtenue permettant d’envisager un usage quantitatif avec un lecteur de test adapté. Conclusion : Ces travaux ont permis de caractériser de nouveaux biomarqueurs et de proposer de nouveaux outils pour l’amélioration du diagnostic et du dépistage des maladies hépatiques. De plus, les résultats obtenus soulèvent des questions sur le potentiel rôle et sur les implications de ces chimiokines dans le processus pathogène des différentes étiologies étudiées et pourraient constituer, le cas échéant, de nouvelles cibles thérapeutiques.