La Transplantation Utérine (TU) est en pleine essor dans le monde depuis la 1ère naissance issue d’une TU en 2014. A ce jour 90 TU ont été réalisées et 50 enfants sont nés. Celle-ci peut être réalisée à partir d’une donneuse vivante dans les 3⁄4 des cas et à partir de donneuses en état de mort encéphalique dans 1⁄4 des cas. Dans cette dernière configuration le temps d’ischémie froide est plus long environ 6h (vs 1h30 en cas de donneuse vivante). Il nous faut donc optimiser la préservation des greffons utérins afin de limiter les lésions d’ischémie- reperfusion. Ainsi dans un 1er temps, à l’aide de dissections de sujets anatomiques, nous allons voir comment optimiser le prélèvement utérin et ainsi le meilleur retour veineux. Dans un second temps nous allons évaluer le nombre potentiel de greffon utérin disponible et notamment en cas de donneuse en état de mort encéphalique. Nous poursuivrons par l’étude des phénomènes d’ischémie- reperfusion et les moyens de préservations des greffons en général et de l’utérus (solution de conservation, machine de perfusion, transporteurs d’oxygène). Nous développerons les modèles animaux mis en place : modèle d’autotransplantation utérine orthotopique et modèle d’allotransplantation utérine hétérotopique. Dans ce dernier modèle nous avons fait la preuve de concept de la possibilité d’utiliser la machine de perfusion hypothermique sans induire de lésions vasculaires utérines. Nous allons poursuivre ces travaux de recherche en cherchant à évaluer l’intérêt des transporteurs d’oxygène et de la perfusion en normothermie.

Mieux comprendre l'homéostasie des cellules B est une clé pour la maîtrise des maladies où elles interviennent. Les cellules B mémoires acquièrent leur identité tant via des changements transcriptomiques et épigénétiques consécutifs à l’activation, que par des remaniements génétiques définitifs du récepteur pour l’antigène (BCR). Cette thèse a exploré des aspects encore mal connus de ces remaniements génétiques, avec un focus spécifique sur des séquences non codantes singulières du locus IgH humain : séquences répétitives distribuées à travers le locus (notamment au niveau des superenhancers et en aval des gènes constants), séquences riches en ADN G-quadruplexes, séquences transcrites en lncRNA. Ces séquences singulières pourraient jouer un rôle dans la régulation de la physiologie du locus et sont elles-mêmes éventuellement concernées par les recombinaisons du locus IgH lors de la commutation de classe des immunoglobulines ou par la terminaison de l’expression du BCR qui est souvent consécutive à l’activation B. En parallèle, cette thèse a aussi poursuivi la traque d’une cinquième sous-classe d’IgG humaine, l’IgG5 potentiellement codée par le pseudogène yg. L’ensemble de ces éléments dévoile une cartographie spécifique du locus IgH humain, dont certains aspects n’ont pas d’équivalent chez la souris et dont l’exploration devra être poursuivie pour obtenir une vraie compréhension détaillée de la génétique des immunoglobulines humaines.

L’importante croissance démographique humaine à l’échelle mondiale s’accompagne d’une expansion des terres agricoles qui empiètent de plus en plus sur les habitats des animaux sauvages. La flexibilité comportementale des animaux est essentielle pour s’adapter rapidement à ces modifications de l’environnement. Pour de nombreuses espèces, cela implique notamment d’inclure des aliments cultivés dans leurs régimes. En raison des dommages que cela entraîne pour les agriculteurs, des conflits émergent entre humains et faune sauvage, entraînant parfois de graves répercussions pour les populations d’espèces menacées. Le magot (Macaca sylvanus) est un macaque en danger d’extinction dont les habitats sont de plus en plus affectés par des mutations agricoles et dont la persistance est menacée par les conflits avec les agriculteurs, qu’il est urgent de mitiger. Il est aussi essentiel, pour répondre aux menaces pesant sur l’espèce, de comprendre comment la démographie des populations est affectée par les variations de l’environnement, et d’avoir accès à des paramètres démographiques fiables pouvant être utilisés dans des programmes de conservation. Le premier objectif de cette thèse est donc de comprendre pourquoi et comment les magots adaptent leurs comportements en réponse à la présence de cultures dans leurs habitats, et face aux conflits avec les humains. Comprendre cela est essentiel pour développer des méthodes efficaces de mitigation des conflits. Cette thèse vise aussi à estimer des paramètres démographiques fiables de populations de magots, et à comprendre comment ils sont affectés par des variations naturelles de l’environnement. Ces paramètres sont ensuite utilisés pour construire un modèle de viabilité destiné à estimer les risques d’extinction d’une population à réintroduire dans une zone d’où l’espèce a disparu, dans le but d’en renforcer les effectifs globaux. Mes résultats, basés sur des observations d’une population vivant dans une zone agricole et de deux populations vivant dans des habitats préservés, montrent que les magots font preuve d’une remarquable flexibilité comportementale pour s’adapter à différents types de milieux. Dans la zone agricole, leur importante consommation d’aliments cultivés semble due à un manque de ressources naturelles lié à la forte dégradation de la forêt. L’emploi de gardes pour surveiller les cultures est efficace pour dissuader les magots d’y pénétrer. Dans les habitats préservés, la survie infantile, contrairement à la survie adulte, est fortement affectée par les variations environnementales, face auxquelles les populations font preuve de résilience démographique. L’analyse de viabilité offre des perspectives très encourageantes pour le succès de la réintroduction d’une population de magots. Ce type de réintroduction peut permettre de renforcer rapidement les effectifs de magots. Cependant, il est essentiel, en parallèle, de s’appliquer à protéger et restaurer les habitats actuels de l’espèce, et leurs connectivités. Pour que les méthodes de dissuasion d’exploitation des cultures soient efficaces, il est important de les combiner à une revalorisation de la productivité des habitats forestiers. Dans le contexte actuel d’expansion des zones anthropiques, la coexistence entre humains et faune sauvage s’impose comme une nécessité.

La leucémie à grands lymphocytes à grains (LGLG) est un syndrome lymphoprolifératif rare, divisé en deux entités : LGLG-T et LGLG-NK. Différencier une prolifération réactionnelle d’une authentique LGLG-NK constitue une difficulté diagnostique majeure. Nous avons développé un score basé sur la lymphocytose NK, le répertoire KIR et le profil mutationnel d’une cohorte de 114 patients, montrant une sensibilité de 83% et une spécificité de 96% pour le diagnostic de LGLG-NK. De plus, nous avons décrit pour la première fois une mutation du gène TET2 dans 34% des LGLG. Par une analyse d'exome sur les cellules NK, T et myéloïdes triées, nous avons montré que la mutation TET2 pouvait être acquise précocément dans l'histoire de la maladie, éventuellement au sein d'une hématopoïèse clonale. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons analysé le répertoire TCR par séquençage haut-débit de 49 patients LGLG-T inclus dans le protocole national de traitement de première ligne. Nous avons ainsi identifié une surreprésentation du gène TRBV2 dans les clonotypes de LGLG par rapport aux témoins sains. Les 5 patients TRBV2+ présentaient une neutropénie plus profonde, une faible lymphocytose et un profil cytokinique particulier (IL-15, IL-17 et TNFa augmentées). Deux d’entre eux ont vu leur LGLG se transformer en lymphome T de haut grade. L’analyse séquentielle de l’exome complet de ces 2 cas a permis d’identifier la mutation du gène TP53 comme un élément crucial du processus de transformation. Ce travail a permis d’améliorer les connaissances sur le profil moléculaire des LGLG et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans cette pathologie rare.

Le séquençage du génome entier d'une seule cellule (scWGS) pour étudier les bactéries s'est développé ces dernières années. Les microbiologistes sont particulièrement intéressés par cette approche pour accéder à l'échelle de la population de l'organisation des bactéries et évaluer le potentiel d'évolution et d'interaction de ces structures bactériennes. Le scWGS devrait également accélérer la découverte de bactéries inconnues et fournir un contenu génomique plus précis que la métagénomique traditionnellement utilisée, qui n'est pas adaptée à la description des communautés bactériennes à des échelles organisationnelles fines. Dans la pratique, les scWGS sont peu utilisés en raison de leurs limites en termes de coût, d'équipement nécessaire, de temps de manipulation long et de génomes récupérés partiels et contaminés. J’ai développé une préparation de librairies génomique unicellulaire afin de proposer une approche facile à utiliser avec un coût limité et discute ses possibles améliorations futures. Pour compenser le manque de procédures de décontamination universelles pour de tels jeux de données, un pipeline de décontamination automatisé a été développé et permet l'unification du traitement des données unicellulaires. Je démontre, sur des souches bactériennes pures et environnementales, la nécessité d'une procédure de décontamination systématique et souligne les avantages du scWGS par rapport à la métagénomique. Enfin, je discute des perspectives techniques et écologiques que cette approche a à offrir à la microbiologie.

La cryptographie basée sur les réseaux euclidiens s’est imposée comme un candidat prometteur parmi les principales familles de cryptographie post-quantique, offrant un large éventail de caractéristiques attrayantes. Mes travaux s’inscrivent dans cet effort de recherche, en contribuant au développement de la cryptographie basée sur les réseaux euclidiens. Je commence par présenter le travail sur le développement et l’implémentation de techniques d’échantillonnage de préimages gaussiennes sur les réseaux modules, dont la structure algébrique conduit à une représentation plus compacte des paramètres et à une amélioration du temps d’exécution des algorithmes comparé aux réseaux euclidiens non structurés. Deux signatures et un système de chiffrement basé sur l’identité, ainsi que leur implémentation, sont donnés comme applications. Ensuite, je présente des améliorations par rapport au schéma de chiffrement basé sur l’identité précédent en utilisant des trappes approchées au lieu de trappes exactes, et je propose des implémentations concrètes de ce schéma et des algorithmes de génération de trappes approchées et d’échantillonnage gaussien. Enfin, je présente un travail sur les réseaux NTRU. J’ai notamment étudié une variante de NTRU, appelée iNTRU, qui permet de construire des schémas cryptographiques utilisant des trappes gadget.

Le droit de la responsabilité administrative se caractérise par son aspect éminemment casuistique. Sans remettre totalement en cause la pertinence de la présentation classique entre la responsabilité pour faute et sans faute, il est possible de trouver une notion transcendant ces deux pans de la responsabilité administrative : l’anormalité. La notion est présente à l’origine dans la responsabilité sans faute, par la condition de préjudice anormal et spécial. Or, elle est aussi employée de façon plus discrète par le juge administratif à propos des conditions de faute et de risque. Faisant la jonction entre le fait générateur et le préjudice, l’anormalité innerve aussi le lien de causalité.Elle constitue ainsi le marqueur de la responsabilité administrative. Notion relative et souple, l’anormalité confère au juge une capacité d’adaptation constante aux faits et situations qui lui sont soumis. C’est dans la faute que ses effets se sont déployés avec le plus d’intensité. La graduation de l’anormalité entraîne une gradation des fautes, laquelle confère au juge une certaine latitude vis-à-vis de l’Administration. L’anormalité devient alors le vecteur supposé d’une logique de sanction et de régulation des comportements anormaux les plus graves. L’anormalité joue ainsi un rôle dans l’imputation de la réparation au responsable, ainsi que sur la forme de celle-ci.

Les récepteurs de mort (DR), dont CD95 et TRAIL-R1/2, sont des régulateurs clés du développement des maladies grâce à leur capacité à induire la mort cellulaire ou des fonctions cellulaires non-cytotoxiques. Des études récentes ont mis en évidence le rôle de l'ubiquitination comme régulateur clé de la signalisation des DR et de ces conséquences cellulaires. L'UFMylation est la modification de type ubiquitine-like la plus récemment identifiée. L'UFMylation a été associée à divers types de signalisation, notamment la réponse aux dommages de l'ADN, le stress du réticulum endoplasmique (RE), etc. Cependant, on ne sait pas encore si l'UFMylation peut réguler la signalisation des DR. Une analyse des bases de données sur d’interactions protéine-protéine a révélé qu’UFL1, la ligase E3 responsable de l'UFMylation, est en complexe avec le récepteur de mort CD95. Ceci nous a conduit à émettre l'hypothèse qu’UFL1 pourrait avoir un rôle dans la signalisation médiée par CD95. Nous avons d'abord confirmé qu’UFL1 est en complexe avec CD95. Ensuite, pour explorer la fonction d’UFL1 dans la signalisation de CD95, nous avons atténué l’expression d’UFL1 dans des lignées cellulaires de cancer du sein triple négatif en utilisant soit un knock-out médié par CRISPR-Cas9, soit un silencing médié par siRNA. Nous avons montré qu'UFL1 favorise la mort cellulaire et l'activation de la caspase 8 induites par CD95L et TRAIL et accélère l'endocytose de CD95. Il convient de noter que l'activité catalytique d'UFL1 est requise pour sa capacité à promouvoir l'activation de la caspase-8. En outre, nous identifions ALIX, un membre du complexe ESCRT-III, dont l'UFMylation contrôle l'activation de la caspase-8 induite par les DR. Dans l'ensemble, nos résultats révèlent que l'UFMylation est un mécanisme jusqu'ici non reconnu qui régule la signalisation des DR.

Le carcinome hépatocellulaire est le sixième cancer le plus fréquent dans le monde et le deuxième cancer le plus mortel. Alors que son incidence augmente dans les pays développés, son hétérogénéité complique la prise en charge thérapeutique. Les taux de mortalité et de récidive élevés en font un problème de santé publique majeur. Ces deux dernières décennies, des études transcriptomiques ont mis en évidence les deux classes majeures de CHCs : les CHCs prolifératifs et les CHCs non prolifératifs qui diffèrent par des caractéristiques histologiques, cliniques et moléculaires, ainsi que par le devenir des patients. Deux dimensions expliquent en partie l’hétérogénéité tumorale : le ratio prolifération/différenciation et la zonation métabolique. Notre objectif était la description des mécanismes à l’origine de l’hétérogénéité observée dans les CHCs, ainsi que leur implication dans la progression tumorale. Nous avons ainsi montré que la distribution de l’hétérogénéité des CHCs peut être modélisée in vitro, suivant un modèle cellulaire de plasticité phénotypique, depuis des cellules hépatocyte-like, jusqu’aux cellules souches cancéreuses. Les différents phénotypes sont liés à des modifications du profil immunitaire, métabolique, épigénétique et à la rétrodifférenciation des cellules différenciées en cellules immatures au potentiel invasif et métastatique. Nos résultats suggèrent également qu’une distribution continue, telle qu’un spectre, est la description la plus adaptée de l’hétérogénéité tumorale, traduisant au mieux la réalité histologique et moléculaire observées en pratique clinique.

Cette thèse sur l'entrepreneuriat à Mayotte se décline en trois essais empiriques. Nous exploitons des données micro-économiques individuelles issues d'une enquête originale conduite en 2019 auprès de 160 TPE mahoraises. Dans le premier essai, nous analysons si les entrepreneurs d'opportunité diffèrent des entrepreneurs de nécessité en termes de facteur motivationnels ante-création. En premier lieu, les résultats du modèle probit binaire confirment l'hypothèse selon laquelle les entrepreneurs de type opportunité sont majoritairement stimulés par des motivations d'attraction (pull). En second lieu, par le biais d'une analyse bivariée, le passage à l'acte entrepreneurial est étudié en tenant compte du fait que la démarche de l'entrepreneur peut également reposer sur une logique économique ou non-économique. Les résultats montrent que l'entrepreneur d'opportunité est moins enclin à suivre une logique économique. Dans le second essai, nous menons, sur la problématique de l'accès aux financements, deux analyses empiriques qui s'avèrent complémentaires. L'analyse quantitative micro-économétrique montre que le capital social faible affecte positivement les sources de financement formelles. Tandis que le capital social fort affecte positivement les sources de financement informelles. Le capital humain formel et le capital humain informel impactent significativement l'accès aux ressources financières. L'analyse qualitative montre quant à elle que le capital social de l'individu améliore ses chances d'obtenir un financement public. Dans le troisième essai, nous testons l'influence des motivations, ayant prévalu à la création, sur la performance des TPE. Les résultats montrent une grande mixité de motivations qui affectent la performance de l'entreprise. De ces motivations ressortent le besoin d'accomplissement et les motivations extrinsèques liées à la reconnaissance sociale qui affectent significativement et positivement le niveau de performance atteint par la firme.