Mon projet de thèse s’inscrit dans la thématique générale du laboratoire qui vise à identifier les étapes critiques et molécules clés qui régissent le destin cellulaire des lymphocytes B. Lors d’une réponse immune, l’activation et la différenciation des lymphocytes B dépendent de l’intégration de signaux fournis par le microenvironnement. Parmi ces signaux, on trouve l’interleukine 2 (IL-2), cytokine récemment caractérisée par le laboratoire comme participant à la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes in vitro. L’objectif de ma thèse a été d’évaluer le rôle physiologique de la signalisation IL-2 i) sur les réponses B effectrices (différenciation extrafolliculaire et réponse du centre germinatif), ii) sur les réponses B régulatrices (ontogénie et/ou fonctionnalité des cellules B), à l'aide d'un nouveau modèle murin Il2rb KO généré au laboratoire. Nous montrons que la signalisation IL-2 module la balance B effecteurs/régulateurs (en faveur d’une réponse suppressive) dont l’équilibre est essentiel pour le maintien d’une réponse B protectrice dans le modèle animal de sclérose en plaques, l'encéphalomyélite auto immune expérimentale. En parallèle, mes travaux de thèse m’ont amené à travailler sur la dérégulation des réponses B dans le sepsis induit par ligature et ponction caecale chez la souris.

Dans cette thèse, nous élucidons le rôle de l’UFMylation dans le contrôle des signalisations induite par TRAIL et CD95L.

L'hétérogénéité intra-tumorale (HIT) désigne la diversité des cellules malignes et des cellules normales qui composent le microenvironnement d'une tumeur. Elle constitue un réservoir de cellule innovantes connu pour jouer un rôle dans la progression tumorale et la résistance aux thérapies ciblées dans de nombreux cancers, y compris dans le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC). L’un des grands défis de l’oncologie consiste donc à déchiffrer et contourner l’HIT au bénéfice des patients. Dans ce contexte, la technique de séquençage ARN sur cellules uniques (« single-cell RNA-sequencing » ou scRNA-seq) s’est largement développée ces dix dernières années et engage un tournant sans précédent dans le domaine puisqu’elle permet de caractériser le transcriptome de chaque sous-population cellulaire peuplant la tumeur. Dans le premier axe de ce travail de thèse, j’ai utilisé le scRNA-seq afin d’établir un atlas cellulaire du ccRCC révélant différents degrés d’hétérogénéité inter- et intra-tumorale, notamment dans les cellules malignes. En s’appuyant sur de grandes bases de données transcriptomiques, ce travail a démontré des associations significatives entre la présence de certaines populations malignes et la survie des patients, notamment parmi les tumeurs de bas grade celles qui donnent lieu à une rechute et auraient bénéficié d’un traitement adjuvant. Dans le second axe, davantage appliqué, j’ai établi et validé une stratégie innovante combinant la culture 3D du ccRCC et le scRNA-seq pour étudier l’impact d’agents inhibiteurs de kinases à l’échelle de la cellule unique. L’approche permet notamment d’identifier des populations cellules sensibles et de distinguer des réponses différentielles aux molécules dans le compartiment malin. Enfin, j’ai contribué au développement de UncoVer, une ressource en ligne répertoriant les données de scRNA-seq et transcriptomique spatiale dans le domaine des cancers urologiques. Dans l’ensemble, ces trois axes s’articulent dans le cadre d’une recherche résolument translationnelle et leurs résultats contribuent à mieux caractériser le ccRCC à l’échelle de la cellule unique, ainsi qu’à supporter l’utilisation prochaine de ces technologies innovantes au sein de dispositifs cliniques.

Le carcinome hépatocellulaire est le sixième cancer le plus fréquent dans le monde et le deuxième cancer le plus mortel. Alors que son incidence augmente dans les pays développés, son hétérogénéité complique la prise en charge thérapeutique. Les taux de mortalité et de récidive élevés en font un problème de santé publique majeur. Ces deux dernières décennies, des études transcriptomiques ont mis en évidence les deux classes majeures de CHCs : les CHCs prolifératifs et les CHCs non prolifératifs qui diffèrent par des caractéristiques histologiques, cliniques et moléculaires, ainsi que par le devenir des patients. Deux dimensions expliquent en partie l’hétérogénéité tumorale : le ratio prolifération/différenciation et la zonation métabolique. Notre objectif était la description des mécanismes à l’origine de l’hétérogénéité observée dans les CHCs, ainsi que leur implication dans la progression tumorale. Nous avons ainsi montré que la distribution de l’hétérogénéité des CHCs peut être modélisée in vitro, suivant un modèle cellulaire de plasticité phénotypique, depuis des cellules hépatocyte-like, jusqu’aux cellules souches cancéreuses. Les différents phénotypes sont liés à des modifications du profil immunitaire, métabolique, épigénétique et à la rétrodifférenciation des cellules différenciées en cellules immatures au potentiel invasif et métastatique. Nos résultats suggèrent également qu’une distribution continue, telle qu’un spectre, est la description la plus adaptée de l’hétérogénéité tumorale, traduisant au mieux la réalité histologique et moléculaire observées en pratique clinique.

Cette thèse sur l'entrepreneuriat à Mayotte se décline en trois essais empiriques. Nous exploitons des données micro-économiques individuelles issues d'une enquête originale conduite en 2019 auprès de 160 TPE mahoraises. Dans le premier essai, nous analysons si les entrepreneurs d'opportunité diffèrent des entrepreneurs de nécessité en termes de facteur motivationnels ante-création. En premier lieu, les résultats du modèle probit binaire confirment l'hypothèse selon laquelle les entrepreneurs de type opportunité sont majoritairement stimulés par des motivations d'attraction (pull). En second lieu, par le biais d'une analyse bivariée, le passage à l'acte entrepreneurial est étudié en tenant compte du fait que la démarche de l'entrepreneur peut également reposer sur une logique économique ou non-économique. Les résultats montrent que l'entrepreneur d'opportunité est moins enclin à suivre une logique économique. Dans le second essai, nous menons, sur la problématique de l'accès aux financements, deux analyses empiriques qui s'avèrent complémentaires. L'analyse quantitative micro-économétrique montre que le capital social faible affecte positivement les sources de financement formelles. Tandis que le capital social fort affecte positivement les sources de financement informelles. Le capital humain formel et le capital humain informel impactent significativement l'accès aux ressources financières. L'analyse qualitative montre quant à elle que le capital social de l'individu améliore ses chances d'obtenir un financement public. Dans le troisième essai, nous testons l'influence des motivations, ayant prévalu à la création, sur la performance des TPE. Les résultats montrent une grande mixité de motivations qui affectent la performance de l'entreprise. De ces motivations ressortent le besoin d'accomplissement et les motivations extrinsèques liées à la reconnaissance sociale qui affectent significativement et positivement le niveau de performance atteint par la firme.

Portée par les idées novatrices de Napoléon III, malgré tout dépositaire d'une longue tradition, la diplomatie du Second Empire intervient dans les grandes mutations politiques et institutionnelles de l'Europe du XIXe siècle. Tantôt elle les amorce, tantôt elle les freine voire les prévient, toujours elles les accompagne. Invariablement, les diplomates posent un diagnostic sur l'état des régimes auprès desquels ils sont accrédités, conseillent leurs gouvernants, leur soumettent des idées ou des projets de réforme institutionnelle et législative. Par la négociation, les diplomates sont amenés à sensibiliser les élites étrangères au patrimoine juridique et institutionnel français et déploient ainsi l"influence française".

Cette thèse comprend trois essais en économie de l’innovation. Dans le premier essai, nous analysons la durée du mandat du manager (DMM) et l’implication des employés dans la prise de décision à la tête de l’entreprise (EIPD) comme déterminants de la décision d’innover dans les entreprises formelles et informelles en Côte d’Ivoire. Nous montrons une relation non linéaire entre la DMM et l’innovation. L’IEPD affecte positivement l’innovation. Dans le second essai, nous analysons la pression concurrentielle du secteur informel (PCSI), la formation des employés sur l’innovation et les technologies de l’information et de la communication (FITIC), et l’effet de l’innovation sur les prix, comme déterminants de la recherche et développement (R&D) dans les entreprises formelles en Côte d’Ivoire. Nous montrons que la FITIC affecte positivement la R&D. La PCSI peut affecter aussi bien positivement que négativement la R&D. Les entreprises investissent plus en R&D lorsque l’innovation les rend compétitives en termes de prix. Dans le troisième essai, nous évaluons l’efficacité de production d’innovation dans les pays de la Communauté Economique des Etats de l’Afrique de l’Ouest (CEDEAO), et analysons l’effet de la gouvernance sur celle-ci. Nous faisons la distinction entre l’efficacité de court terme (efficacité résiduelle), l’efficacité de long terme (efficacité persistante), et l’efficacité globale. Il ressort que les pays de la CEDEAO sont tous inefficaces suivant les différents types d’efficacité en dehors de la Côte d’Ivoire qui est efficace à long terme. La qualité de la régulation affecte positivement l’efficacité globale et l’efficacité de court terme. Ces dernières entretiennent une relation non linéaire avec le contrôle de la corruption.