Les cassures double brin (DSB) mitotiques sont dangereuses et cytotoxiques si elles ne sont pas réparées. Or, les cellules mitotiques sont dépourvues des mécanismes de réparation classiques. Cette thèse caractérise l'axe CIP2A-TOPBP1, qui recrute le complexe SMX sur la chromatine mitotique. Nous avons identifié que la phosphorylation de SLX4 en Thr1260 est essentielle à l'interaction avec TOPBP1 et à la synthèse d'ADN mitotique (MiDAS). En utilisant un mutant SLX4-T1260A, nous avons réalisé des tests de prolifération en conditions de stress réplicatif et d'inhibition de Polθ. Nous démontrons que la perturbation de l'interaction SLX4-TOPBP1 altère MiDAS dans les cellules déficientes en BRCA2. De plus, l'inhibition simultanée de Polθ (MMEJ) et de SLX4 (MiDAS) semble conduire à une létalité synthétique. Ces résultats définissent un mécanisme de stabilité du génome et valident l'interaction TOPBP1-SLX4 comme cible thérapeutique pour les cancers déficients en recombinaison homologue (HR).

La thrombose veineuse profonde, pathologie fréquente et potentiellement grave en raison du risque d’embolie pulmonaire, est majoritairement prise en charge en ambulatoire ce qui nécessite une vigilance accrue. Cette thèse rappelle les mécanismes, les facteurs de risque et l'arsenal thérapeutique (héparines, AVK, AOD), afin de donner au pharmacien les connaissances nécessaires pour prévenir, repérer et accompagner au mieux les patients à l’officine. L’intervention pharmaceutique est essentielle pour l'éducation thérapeutique et l'observance, afin de réduire le risque iatrogène. Cette approche met en lumière le rôle central du pharmacien dans la prévention, la sécurisation de la dispensation et la gestion des situations particulières afin d'améliorer le pronostic des patients en sécurisant la dispensation et le suivi au long cours. En assumant ces missions, le pharmacien devient un acteur pivot de la continuité et de la sécurité des soins en ville.

Cette thèse analyse le rôle central du pharmacien d’officine dans le maintien à domicile des personnes âgées en Bretagne, dans un contexte de vieillissement démographique important. Après avoir présenté les enjeux du maintien à domicile, ses acteurs et son cadre réglementaire, elle explore la place du matériel médical à l’officine : prescriptions, délivrance, logistique, réglementation et importance économique croissante pour les pharmacies. Enfin, un retour d’expérience réalisé auprès d’officines bretonnes met en lumière les forces, les freins et les leviers nécessaires pour développer durablement cette activité, confirmant que le pharmacien est un acteur clé de la coordination, de l’accompagnement et de l’autonomie des seniors.

Les produits biocides jouent un rôle crucial dans la protection de la santé humaine et animale contre les agents biologiques pathogènes susceptibles de pénétrer dans la chaîne alimentaire. Les produits biocides, contenant une ou plusieurs substance(s) active(s), sont couramment utilisés dans la chaîne alimentaire pour diverses applications en tant que produits désinfectants, produits de protection et produits de lutte contre les organismes nuisibles. À ce jour, la présence de résidus de substance active biocide dans les denrées est très peu documentée. Quelques études font état de la présence de ces résidus dans les denrées dépassant dans certains cas les limites maximales de résidus (LMR) fixées pour ces substances. En raison des nombreux usages de ces produits dans la chaîne alimentaire, l'évaluation de la présence de ces résidus dans les denrées est loin d'être exhaustive. Il semble nécessaire de développer des stratégies analytiques permettant d’évaluer la contamination des denrées par les produits biocides. Récemment, de nouveaux outils et méthodologies analytiques utilisant la spectrométrie de masse à haut pouvoir résolutif (LC-HRMS) ont été utilisés dans le but d’explorer sans a priori l’espace chimique auquel nous sommes exposés quotidiennement. Ce projet de recherche s’inscrit dans ce contexte dans le but 1) d’identifier et prioriser les substances actives biocides utilisées dans la chaîne alimentaire, 2) d’évaluer la contamination des denrées d’origine animale par les produits biocides et 3) d’étudier le devenir d’un résidu de substance active biocide dans le lait de vache sous l’effet de la chaleur. Pour répondre à ces objectifs, une méthodologie de classement des risques a été utilisée pour prioriser les substances actives biocides utilisées dans la chaîne alimentaire pour les denrées d’origine animale. Une méthode analytique utilisant la LC-HRMS a été mise au point pour rechercher ces substances actives dans le muscle de poulet et le lait de vache afin d’évaluer la contamination de ces denrées par les produits biocides. Par ailleurs, des approches de screening semi-ciblé et non-ciblé ont été développés pour ouvrir le champ de détection à d’autres contaminants chimiques présents dans les denrées. L’applicabilité de la méthode a été réalisée sur une sélection de denrées provenant de diverses sources dans le commerce mais aussi lors d’un essai inter laboratoire organisé dans le cadre du projet PARC (WP4.3.4.b_Y2_F02). Pour finir, l’évaluation de l’exposition aux substances chimiques se concentre généralement sur le composé en lui-même ignorant l’impact des procédés industriels (chauffage, congélation) pouvant générer des produits de transformation. L’effet de ces procédés peut induire une modification par transformation ou dégradation de l’état structurel des composés parents et donc de générer de nouveaux contaminants indésirables encore inconnus. Cette étude a permis d’étudier le devenir de l’AMPD dans le lait de vache suite à un traitement thermique. L’analyse ciblée utilisant la LC-MS/MS a permis d’observer un abattement de concentration en AMPD avant et après chauffage. Cet abattement de concentration serait à l’origine d’un produit de transformation observé lors d’analyse non-ciblée menée en LC-HRMS.

La littérature s’accorde sur le caractère mitigé du bilan des réformes engagées sous le prisme du Nouveau Management Public (Weller & Woods, 1999). Si les causes d’échec ont été largement étudiées, on sait peu de choses sur les interactions et la hiérarchisation des facteurs de succès ou d’échec (Stimec & Combes-Joret, 2019). C’est pourquoi la présente recherche se penche sur les facteurs d’efficacité du Nouveau Management Public (NMP). La démarche d’étude de cas multiples (Yin, 2009) permet d’identifier sept variables pour évaluer huit réformes camerounaises entre 2000 et 2025. Elle mobilise les théories des parties prenantes (Freeman, 1984) et de la traduction (Callon, 1986). À partir d’une analyse documentaire et de contenu de 49 entretiens semi-directifs, l’approche cognitive interprétativiste montre que seules trois des huit réformes sont relativement efficaces, grâce à la structure bureaucratique. Ce résultat peut sembler contradictoire, car on pensait que la bureaucratie était inefficace (Hood, 1976), ce qui avait conduit à l’adoption du NMP. Pourtant, la bureaucratie n’a pas été rejetée, mais a plutôt été hybridée, révélant une variété d’adaptations contextuelles. Ainsi, le succès des réformes inspirées du Nouveau Management Public dépendrait de la combinaison d’une bureaucratie flexible à la mode « libérale » et du rôle joué par les « traducteurs » des réformes. Ce résultat contraste avec la littérature et replace la bureaucratie au cœur du processus des réformes.

Les Lois Fondamentales d’Ancien Régime demeurent encore aujourd’hui relativement insaisissables. Elles n’en restent pas moins le soubassement juridique qui aura favorisé la prospérité de la monarchie Capétienne pendant près de huit cent ans. A la convergence de ces deux constats, il apparaît intéressant d’interroger leur capacité à dépasser leur ancien cadre historique pour appréhender la pensée libérale moderne. Cette démarche, essentiellement prospective, répond en réalité à la nature profonde de ces Lois du Royaume. Essentiellement coutumières, elles procèdent en effet d’une philosophie particulière qui appelle la règle de droit à s’adapter en permanence à l’environnement sur lequel elle se déploie. Sur le plan institutionnel cela peut revenir à questionner leur propension à assimiler les critères juridiques du constitutionnalisme. Relativement insoluble, cette problématique ne reste toutefois pas sans offrir quelques pistes de réponses. D’abord en appréhendant la complexité politique et sociale de l’ancienne France, puis en la confrontant à notre riche histoire constitutionnelle. S’il reste effectivement possible de déceler certains germes de modernité au sein de l’ancien ordre public, c’est sans doute à travers l’étude des Constitutions écrites et du regard de ceux qui les ont faites entre 1791 et 1958.

Ce travail part du constat que le cadre chrono-culturel utilisé encore aujourd’hui pour traiter de la période Mésolithique souffre d’une confusion entre « style » et « culture ». Mis en place au cours des années 1990, ce modèle exploite des principes conceptuels beaucoup plus anciens. Ainsi, ces deux termes, largement superposés, sont souvent définis par une industrie lithique particulière, propre à un espace et à une période donnée. Par un glissement de sens, ces notions ont parfois été corrélées aux seules armatures et pointes de flèches, laissant dans la pénombre de larges pans des outillages préhistoriques et donc de leurs acteurs. Les entités « culturelles » ainsi définies paraissent hermétiques et gomment les dynamiques sociales et spatiales. Une redéfinition du concept de « style » est donc proposée dans le cadre de cette thèse, en s’appuyant sur différentes écoles de pensées. Ce travail s’intéresse plus particulièrement aux éléments qui influencent la forme finale d’un outil lithique. Par conséquent, l’intégralité de la biographie de l’objet est prise en compte ici, et plus précisément, le processus de fabrication de l’outillage ainsi que les variantes formelles observées. Pour tester cette vision du style, les données de plusieurs sites mésolithiques, implantés dans l’ouest européen, ont été collectées. Afin d’assurer la comparabilité des informations recueillies, seuls les sites fouillés et datés de manière absolue ont été sélectionnés. La proximité des chaînes opératoires et des assemblages lithiques a ensuite été calculée pour chaque occupation, à l’aide d’indices de dissimilarité. Cette opération est complétée par une analyse en coordonnées principales, couplée avec une classification hiérarchique, afin d’étudier les regroupements des sites comparés, en fonction de leur ressemblance technique ou typologique. Pour terminer, ce travail débouche vers la formation de « constellations de pratique », des regroupements d’unités stratigraphiques qui possèdent un savoir-faire technique et un outillage analogue, ainsi que vers leur mise en réseau. Cette méthodologie a permis d’identifier une dizaine de « constellations de pratique », qui s’échelonnent tout au long du premier Mésolithique jusqu’au début du second. Ces dernières montrent une certaine continuité chronologique et partagent des points communs avec le cadre chrono-culturel connu. Certaines « constellations de pratique » mettent également en avant l’usage de chaînes opératoires et un outillage parfois similaire entre des sites distants géographiquement (notamment entre le nord de l’Italie et la Belgique, ou entre le nord et le sud de la France). En outre, les analyses effectuées permettent de modérer l’importance de certains objets dans la définition de quelques « constellations de pratique », notamment les armatures. Pour terminer, ce travail a permis d’aborder les questions liées à la diffusion des savoir-faire techniques et des caractéristiques formelles des outils. Cela est notamment possible par l’examen des réseaux de similarité.

L’épilepsie est l’une des maladies neurologiques les plus fréquentes, et près d’un tiers des patients sont résistants aux traitements médicamenteux, nécessitant une intervention chirurgicale pour retirer les zones cérébrales à l’origine des crises. La localisation de ces zones épileptogènes repose sur la résolution d’un problème inverse mal posé, nécessitant l’ajout de contraintes pour obtenir une solution stable. Parmi les approches existantes, les méthodes de localisation de sources basées sur les sous-espaces, telles que MUSIC, échouent lorsque les sources sont corrélées, une situation fréquente dans l’épilepsie. Cette thèse propose un cadre unifié de régularisation intégrant la métrique sous-espaces comme terme d’attache aux données dans un problème d’optimisation. Différentes contraintes ont été explorées pour mieux approcher la réalité physiologique des sources épileptiques : la parcimonie pour traiter les corrélations entre sources, la continuité spatiale pour modéliser les sources étendues, et l’intégration d’informations structurelles issues de l’IRM de diffusion. Enfin, des extensions méthodologiques ont été proposées, notamment l’usage de statistiques d’ordre supérieur et une stratégie séquentielle de recherche de sources, afin d’améliorer la robustesse et la précision de la localisation.

Cette thèse analyse la dynamique de régionalisation du cadre de répression des crimes graves de droit international pénal, en s’appuyant sur l’exemple africain et l’évolution institutionnelle portée par l’Union africaine. Elle s’inscrit dans une réflexion sur la tension entre le modèle universaliste, incarné par la Cour pénale internationale, et l’émergence d’un régionalisme pénal africain, porteur d’innovations mais aussi de défis. La première partie retrace l’histoire du modèle universaliste, ses fondements et ses limites, notamment dans sa capacité à intégrer les spécificités régionales. Elle met en lumière l’émergence d’un modèle africain hybride, illustré par les Chambres africaines extraordinaires et le projet de la Cour africaine de justice et des droits de l’homme, qui introduit des incriminations inédites telles que le changement anticonstitutionnel de gouvernement ou l’exploitation illicite des ressources naturelles. La seconde partie examine les tensions liées à la coexistence de juridictions nationales, régionales et internationales, les risques de fragmentation normative, les conflits de compétence et les obstacles politiques. Elle souligne la nécessité d’une articulation cohérente entre les différents niveaux de juridiction. La thèse conclut que la régionalisation, loin d’être une rupture, constitue une opportunité d’enrichissement du droit international pénal, à condition qu’elle repose sur une coopération effective, une harmonisation normative et le respect des principes fondamentaux du droit international pénal.

Cette thèse comporte quatre chapitres portant sur l’impact de l’émergence des algorithmes d’Intelligence Artificielle sur la structure des marchés, et ses implications en termes de régulation. Elle s’appuie sur l’étude de modèles d’organisation industrielle et de classe d’algorithme d’apprentissage par renforcement. Le chapitre 1 propose une formalisation des effets de réseau propres à l’IA. Les technologies d’IA reposent sur des effets de réseau de données, plus une firme capte des données, plus elle améliore la qualité prédictive et l’expérience utilisateur, lui permettant d’avoir accès à plus de données. Dans un cadre vertical, un fournisseur en amont et deux firmes en aval (Hotelling) négocient des licences à tarification binôme. Ce chapitre démontre que le fournisseur profite des effets de réseau sur le marché aval pour renforcer son pouvoir de négociation. De plus, les trois entreprises ont une préférence pour la redevance unitaire qui permet de relâcher la pression concurrentielle en aval. Cependant, cette structure de licence réduit le surplus des consommateurs et le surplus total en aval comparé à la licence de type ad valorem, signe d’inefficience et d’un besoin de garde-fous pour protéger les consommateurs. Les chapitres 2 et 3 présentent les nouveaux enjeux du marché de la publicité en ligne avec l’introduction d’une technologie d’amélioration de la confidentialité. Cependant, cette technologie étant développée et mise en place par une firme dominante pose des problèmes de concurrence. Notre modèle montre que contrairement aux inquiétudes de l’Autorité de la concurrence britannique, la firme dominante aura intérêt à octroyer une licence d’une technologie non-restreinte pour un revenu suffisamment élevé grâce aux données de première partie. Cependant, ce choix est motivé par la possibilité de fixer des redevances plus élevées à une frange concurrentielle plus nombreuse. Ces résultats posent de nouvelles inquiétudes sur la santé concurrentielle de ce marché. Le chapitre 4, à la frontière entre économie et computer science, pose un modèle théorique pour étudier l’impact d’un système de recommandation sur la collusion algorithmique. Ce modèle couplé à des simulations d’algorithmes d’apprentissage par renforcement montre qu’un système de recommandation de qualité réduit le capacité de collusion des algorithmes de prix. Au vu des classes d’algorithmes étudiées dans la littérature, les algorithmes capables de discriminer par les prix semblent moins aptes à colluder efficacement que les algorithmes de prix uniforme.