Introduction Sixièmes cancers diagnostiqués au niveau mondial, les cancers de la tête et du cou représentent un enjeu crucial de santé publique (1, 2). Leur prise en charge, de la prévention à la réadaptation post-traitement, constitue un véritable défi. Cas clinique Un patient, âgé de 47 ans, avec un antécédent de carcinome épidermoïde du maxillaire droit traité par chirurgie d’exérèse tumorale, reconstruction par lambeau de fibula, puis radio-chimiothérapie, s’est présenté pour une réhabilitation orale. Son maxillaire, mutilé par sa pathologie carcinomateuse et les thérapeutiques oncologiques, ne s’est pas révélé être le support idéal pour une Prothèse Amovible Complète (PAC) stable et rétentive. Afin d’améliorer le confort du patient et l’efficacité fonctionnelle de l’appareil, quatre implants ont été posés, dont deux dans le lambeau de fibula irradié. Une Prothèse Amovible Complète Implanto-Retenue (PACIR) a pu être réalisée. Discussion Ce cas clinique soulève le problème de la réhabilitation orale des patients traités pour des cancers oro-faciaux, et plus spécifiquement par des prothèses implanto-portées. Dès lors que la prothèse amovible conventionnelle n’apporte pas une réponse satisfaisante, se pose alors la question de l’implantologie. Cela implique de poser des implants dans un lambeau de fibula irradié. Si l’implantologie en secteur irradié a été beaucoup étudiée, aucun consensus n’existe concernant la pose d’implants dentaires dans des lambeaux de fibula irradiés. Les quelques articles s’intéressant au sujet rapportent des taux de succès et de survie inférieurs pour les implants posés dans les fibulas irradiées en comparaison des implants posés dans les lambeaux de fibula non irradiés, ainsi que dans les os natifs du maxillaire et de la mandibule irradiés ou non irradiés. Les résultats avancés par les auteurs restent toutefois très satisfaisants et laissent entrevoir des possibilités thérapeutiques supplémentaires dans le cadre des cancers de la cavité buccale. Les auteurs s’accordent cependant sur un point primordial : les réhabilitations implanto-portées dans des lambeaux de fibula irradiés nécessitent une stricte sélection du patient. Conclusion La PACIR a donné une entière satisfaction au patient. A deux ans, le traitement est un succès.

Cette thèse cherche à évaluer quantitativement comment la prise en compte de l’hétérogénéité des ménages peut améliorer la conduite de la politique monétaire dans une union monétaire. Au chapitre un, nous avons construit trois modèles (pour la zone Euro et les USA) : le modèle RANK où les ménages sont « Ramsey »; le modèle HANK qui tient compte des trois composantes de l’hétérogénéité (la dispersion de consommation entre les ménages « Ramsey », de l’écart de consommation entre les ménages « Ramsey »et « Hand to mouth » et de la variation des ménages « Hand to mouth ») et enfin du modèle TANK qui tient compte uniquement de l’écart de consommation entre les deux groupes de ménages. Au chapitre deux nous avons construits deux modèles (pour la zone Euro et les USA), le modèle RANK et le modèle THANK qui tient compte de la variation des inégalités de revenu dans la fonction de consommation des ménages. Et enfin au chapitre trois nous avons construit deux modèles (le modèle RANK où les ménages sont non agricoles et le modèle THANK où on tient compte des ménages agricoles et non agricoles). En utilisant des techniques bayésiennes, nous estimons ces modèles DSGE et trouvons des preuves du rôle clé de la prise en compte de l’hétérogénéité dans la conduite de la politique monétaire en zone Euro, aux USA et en zone CEMAC. Nos modèles révèlent également que lorsqu’il y a une certaine coordination entre les politiques monétaires de la zone Euro et des USA les modèles avec hétérogénéités sont toujours plus informatifs que le modèle à agents représentatifs. En zone CEMAC le taux de change fixe avec la zone Euro montre que le modèle avec hétérogénéité des agents est fortement soutenu par les données que le modèle avec agent représentatif et la CEMAC est plus affectée par le choc extérieur.

Le psoriasis et la dermatite atopique font partie des trois pathologies dermatologiques les plus fréquentes au sein de la population française. Ces pathologies ont un fort retentissement sur la qualité de vie des patients atteints. Afin d’en soulager les symptômes plusieurs traitements médicamenteux ont été mis au point ainsi que des produits émollients à intégrer à sa routine. Les produits émollients disponibles sur le marché sont le plus souvent formulés avec des ingrédients controversés ou issus d’une industrie polluante. Ainsi, il s’agit d’une crème émolliente que nous avons souhaité mettre au point avec une formule aux composants d’origine naturelle et aux actifs efficaces sur la cascade inflammatoire afin de répondre aux besoins de ces peaux fragiles et accompagner leur processus d’acceptation de la maladie.

Lors de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la cognition sociale chez deux espèces d’oiseaux chanteurs, l’étourneau sansonnet (Sturnus vulgaris) et l’étourneau à ailes blanches (Onychognathus nabouroup). La cognition sociale fait référence aux capacités telles que la perception, la catégorisation ou la mémoire qui permettent aux individus d'organiser leurs interactions avec leurs congénères. Ces capacités sont essentielles aux individus puisqu'elles leurs permettent notamment d'être attentifs à leur environnement social et non-social et donc de choisir un partenaire sexuel, d'interagir avec d'autres individus (con- et hétérospécifiques) et de communiquer. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés, chez l’étourneau sansonnet, à l’effet et à l’effet de temps de différentes conditions de vie (captifs en conditions naturalistes, captifs en conditions appauvries) sur les caractéristiques attentionnelles individuelles et avons caractérisé la relation potentiellement existante entre ces caractéristiques attentionnelles et la communication vocale. Pour cela, nous avons enregistré individuellement la communication vocale des étourneaux puis nous avons caractérisé leur attention visuelle grâce à des tests d'attention standardisés où des stimuli visuels ou auditifs, sociaux ou non sociaux leur étaient présentés. Nous avons montré qu’indépendamment de leurs conditions de vie, les individus, en réponse aux stimuli, produisaient plus de coups d’œil (< 1s) que de regards (> 1s) et utilisaient plus leur vision monoculaire que leur vision binoculaire. Les individus élevés dans des conditions appauvries produisaient plus de comportements attentionnels que les individus élevés dans des conditions naturalistes. Nous avons aussi montré que certaines des caractéristiques attentionnelles observées entre et au sein des groupes évoluaient en fonction de la durée d’exposition des oiseaux à leurs conditions de vie respectives. D’autres au contraire, restaient stables. Enfin, il est apparu que les individus élevés dans des conditions naturalistes chantaient plus souvent que ceux élevés dans des conditions appauvries et que les individus ayant un réseau social développé sont également ceux qui sont les plus attentifs Dans un second temps, nous avons développé une méthode nouvelle et originale pour évaluer en milieu naturel et en groupe social, la capacité des oiseaux à discriminer et à catégoriser de manière appropriée les stimuli sociaux / biologiques et non biologiques. Nous avons pour cela étudié en Afrique du Sud une espèce d'oiseau phylogénétiquement apparentée à l'étourneau sansonnet, l'étourneau à ailes pâles, Cette étude a montré que les oiseaux ont accordé plus d'attention aux stimuli d'oiseaux qu’aux stimuli de paysage, aux stimuli non familiers qu’aux stimuli familiers et aux stimuli d’autres espèces d’oiseaux qu’aux stimuli d’étourneaux. Ainsi, la prise en compte des conditions de vie des animaux testés semble primordiale à la réalisation de toutes expériences scientifiques. Celles-ci pouvant en effet influencer les caractéristiques attentionnelles individuelles, caractéristiques qui interviennent dans de nombreux mécanismes (e.x. perception, apprentissage, mémorisation).

Alors que la composition du microbiote intestinal se révèle comme un déterminant important dans la réponse aux thérapies anticancéreuses, de nombreuses co- médications perturbant la composition du microbiote ont été associées à une moins bonne réponse aux ICI. Nous avons donc étudié l’effet de ces co-médications sur la réponse aux thérapies ciblées anti-BRAF/anti-MEK chez des patients traités pour un mélanome métastatique. Nous avons identifié 192 patients ayant reçu une thérapie ciblée entre 2013 et 2019 au CHU de Bordeaux. Les co- médications prescrites entre le mois avant initiation de la thérapie ciblée et les trois mois suivants ont été répertoriées. Nous avons analysé la survie par régression de cox univariable et multivariable et étudié les toxicités et la réponse tumorale au premier bilan d’évaluation (RECIST). Les psychotropes, morphiniques, IPP, antibiotiques, bêta-bloquants, et l’aspirine ont été associés à une moins bonne survie en analyse univariable et les seuls les IPP en multivariable. La réponse selon RECIST ne semblait pas influencée directement par les co-médications reçues. Le nombre de toxicités semblait plus important en présence de statines ou d’IEC/sartans (classes thérapeutiques généralement retrouvées en association). Une analyse FAMD révèle le poids des co-médications sur les résultats cliniques. Aucun lien de causalité n’est établi mais avant de comprendre la cause de ces observations, les co-médications doivent être prescrites avec prudence durant l’initiation d’une thérapie ciblée.

Dientamoeba fragilis et Blastocystis sp. sont deux parasites protozoaires de la famille des Straménopiles, fréquemment rencontrés dans le tractus gastro-intestinal de l’homme et de divers animaux mais globalement sous-estimés. Ils sont associés à des troubles cliniques aspécifiques de la sphère intestinale mais également immuno-allergique. Ils semblent également impliqués dans des désordres fonctionnels tels que le syndrome de l’intestin irritable (SII). Les données actuelles ne permettent pas encore de bien comprendre le réel impact médical et social de ces deux parasites. Les techniques multiplex par PCR, plus sensibles que la technique de référence microscopique, montrent une prévalence de détection plus fréquente de ces parasitoses intestinales. Il convient donc de s’assurer de leur bonne spécificité. Cette étude porte sur l’évaluation du kit Allplex™ GI Parasite Assay. La spécificité relative obtenue à partir d’une technique PCR simplex maison a permis de confirmer la bonne performance de cette trousse commerciale multiplex. Nous avons confirmé pour 96.4% des échantillons la présence de Blastocytis hominis (n= 424) et pour 79.3% des échantillons la présence de Dientamoeba fragilis (n= 144). Les résultats sont donc en faveur d’une bonne performance du kit PCR Allplex™ GI-Parasite Assay, malgré le pourcentage plus faible d’échantillons confirmé en simplex pour Dientamoeba fragilis, dont le résultat a été discuté.

Le Déficit Primaire en Carnitine est une maladie héréditaire du métabolisme impactant l’oxydation mitochondriale des acides gras. Cette pathologie sévère peut être traitée facilement et les manifestations cliniques évitées si elle est dépistée et prise en charge rapidement. C’est pourquoi elle a été ajoutée au programme français de dépistage néonatal. Ce travail fait l’état de l’art du déficit primaire en carnitine, notamment de sa physiopathologie, sa prise en charge et les moyens mis en œuvre ailleurs dans le monde pour son dépistage. En outre, il est fait état des algortihmes de dépistage et diagnostique qui seront mis en place en France au début de l’année 2023, ainsi que d’une méthode de test fonctionnel de l’activité résiduelle OCTN2 pour le diagnostic de confirmation.

Les inhibiteurs des checkpoints immunitaires révolutionnent la prise en charge des cancers, et leurs indications sont croissantes. L’immunodépression post-chirurgicale s’apparente à l’immunodépression médiée par le cancer, avec une surexpression des récepteurs protéiques de la famille B7 (PD-1, PDL-1, CTLA-4 notamment). La prise en charge chirurgicale des patients traités par les ICI n’est pourtant pas codifiée, et leur devenir post-opératoire est inconnu. Notre objectif était de vérifier l’innocuité de ces traitements en période chirurgicale. Nous avons répertorié toutes les chirurgies ayant eu lieu au centre hospitalo-universitaire de Rennes chez des patients traités par ICI, et fait une analyse observationnelle de leur devenir en les comparants à des témoins (CT) appariés sur la chirurgie, le sexe, l’âge, l’indice de masse corporelle et le statut cancéreux métastatique. Il n’y avait pas de différence significative sur le critère de jugement principal composite regroupant l’infection, l’hémorragie, la reprise chirurgicale, l’hospitalisation en soins intensifs ou la mortalité à 28 jours (ICI : 14/64 (21.9%) versus CT : 15/89 (16.9%) ; p 0.567). Nous avons observé une incidence plus importante des complications anesthésiques chez les patients traités par ICI à type d’hypotension artérielle et d’infections pulmonaires (ICI : 11 (17.5%) versus CT : 4 (4.7%) p 0.022). Une explication pourrait être que les patients traités par ICI étaient en dernière ligne de traitement, avec une maladie prise en charge depuis plus longtemps et avaient des scores de fragilités plus élevés (Performance status, score ASA, perte de poids). Les résultats de cette étude suggèrent que les traitements inhibiteurs des checkpoints immunitaires ne sont pas à risque en période périopératoire mais une vigilance accrue semble nécessaire lors de la prise en charge anesthésique de ses patients plus fragiles du fait de leur maladie et plus susceptibles d’hypotension artérielle ou d’infections pulmonaires.

L’asparaginase est une molécule clé dans le traitement des leucémies aigues lymphoblastiques. Elle a permis d‘améliorer les taux de réponse aux chimiothérapies. Cependant, ce n’est pas sans conséquence. L’efficacité thérapeutique se retrouve parfois au détriment de toxicités pouvant entrainer l’arrêt du traitement. Parmi elles, les patients peuvent développer une hyperammoniémie qui peut parfois être symptomatique entrainant des troubles neurologiques pouvant aller jusqu’au coma hyperammoniémique voir la mort. A travers une revue de l’état actuel de la recherche, l’objectif de ce travail est de comprendre pourquoi certains patients développent cette hyperammoniémie et d’autres non et pourquoi à une même concentration d’ammoniémie, seulement certains patients sont symptomatiques. Plus de quatre-vingt publications ont été étudiées. En parallèle, une étude de cohorte monocentrique rétrospective a été effectué au CHU de Rennes afin d’identifier des facteurs de risque de développer cette hyperammoniémie et son caractère symptomatique. L’activité glutaminase de l’asparaginase semble jouer un rôle important dans le développement d’hyperammoniémie. Selon les résultats de l’étude de cohorte, une altération du bilan hépatique ne semble pas être un facteur de risque. En revanche, la question de l’impact du pré analytique se pose. En effet, l’asparaginase continue d’exercer son activité in vitro, ce qui entraine une augmentation artéfactuelle de l’ammoniac. 

La radiothérapie (RT) est un pilier de la prise en charge en oncologie, dont les complications peuvent occasionner des problèmes de santé majeurs. En effet, pour atteindre une tumeur gynécologique par exemple, le faisceau de radiation peut traverser des tissus sains environnants tels que le colon. Les rayonnements ionisants reçus par ces tissus engendrent des séquelles précoces et tardives, reconnu depuis 2010 comme une maladie à part entière, la Pelvic Radiation Disease (PRD). Les manifestations cliniques de l’atteinte colique sont peu spécifiques ce qui rend le diagnostic difficile et donc l’incidence de la pathologie largement sous- estimée. En effet, le tissu colique est un écosystème complexe dans lequel l’épithélium, le mésenchyme, le système immunitaire et le microbiote interagissent constamment les uns avec autres. Les rayonnements ionisants viennent perturber cet équilibre par l’atteinte simultanée de ces différents compartiments, déclenchant de nombreux processus visant à réparer le tissu lésé. Les complications tardives sont la conséquence d’un processus de cicatrisation chronique, entretenu pas une inflammation non résolutive. Cette physiopathologie complexe est la raison pour laquelle il n'existe pas encore de traitement curatif pour cette maladie. La prise en charge repose aujourd’hui sur des traitements symptomatiques et chirurgicaux dans les cas les plus sévères. Les perspectives thérapeutiques actuelles nécessitent une meilleure caractérisation et compréhension de la dynamique de la PRD. C’est dans ce cadre que s’intègre mon projet de thèse de sciences à l’IRSN visant à étudier les modifications du microenvironnement mésenchymateux colique après irradiation pour mieux comprendre son rôle dans la physiopathologie de la PRD. Des thérapies innovantes, comme une thérapie cellulaire par injection de cellules souches mésenchymateuses ou la transplantation du microbiote fécal font actuellement l’objet d’études. Mon projet de thèse de sciences a pour objectif d’identifier de nouvelles voies moléculaires sur lesquelles agir pour améliorer le processus de régénération épithélial.