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| Signalisation CD95/CD95L : implications dans le Lupus Erythémateux Systémique et développement d'outils thérapeutiques ciblés (CD95/CD95L signaling pathway : implications in Systemic Lupus Erythematosus and development of targeted therapeutic tools) Poissonnier, Amanda - (2017-09-27) / Universite de Rennes 1 - Signalisation CD95/CD95L : implications dans le Lupus Erythémateux Systémique et développement d'outils thérapeutiques ciblés
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Langue : Français Directeur(s) de thèse: Levêque, Jean; Legembre, Patrick Discipline : Biologie Laboratoire : Chemistry Oncogenesis Stress and Signaling (COSS) Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie Mots-clés : Migration cellulaire, Inflammation, Interactions protéine-protéine, inhibiteurs, Th17, Fas, Lupus, Thérapie
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Résumé : Le Lupus Erythémateux Systémique est une pathologie inflammatoire chronique. L’étiologie de cette maladie auto-immune est encore méconnue bien que certains facteurs génétiques et environnementaux aggravants aient été mis en évidence. Les traitements proposés aux patients ont pour but de réduire les symptômes et aucun remède curatif n’a encore été mis au point. Nous avons observé de forts taux de sCD95L dans le sérum de patients atteints de LES comparé à celui de sujets sains. Nos données indiquent que ce facteur soluble agit comme une cytokine pro-inflammatoire et promeut la transmigration des lymphocytes T CD4+ Th17 dans les organes, au détriment des lymphocytes T régulateurs (Treg). L’accumulation de ces cellules Th17 est responsable du maintien d’une réponse inflammatoire chronique chez les patients lupiques. Nous mettons en évidence qu’il existe une interaction directe entre le récepteur CD95 et la Phospholipase Cγ1, par l’identification du Calcium Inducing Domain impliqué dans ce recrutement. L’identification du couple CD95/CD95L comme acteur aggravant le LES et la mise en évidences des mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents nous ont conduit à l’élaboration de stratégies thérapeutiques innovantes. En collaboration avec les chimistes et modélisateurs de notre Unité, nous avons généré une petite librairie d’inhibiteurs, composée de peptides et peptidomimétiques sélectifs. Parmi ces composés, le TAT-CID est une protéine piège comprenant la zone d’interaction de CD95 (domaine CID des aa 175 à 210) à la PLCγ1. L’injection de ce peptide dans un modèle de souris lupiques restaure la fonction biologique rénale de ces souris et diminue la production d’auto-anticorps (anti-DNA) et de complexes immuns, marqueurs biologiques associés à la progression de la pathologie. En parallèle, le criblage d’une librairie chimique commerciale constituée de médicaments approuvés par la FDA et l’EMA a permis d’identifier un inhibiteur efficace de notre interaction. In vivo, ce composé est capable de réduire drastiquement les signes cliniques de la pathologie lupique. Ces nouvelles données enrichissent notre compréhension du processus mis en place par le système CD95/CD95L dans l’aggravation du LES, et nous permettent de proposer des outils thérapeutiques interessants. Ces molécules pourraient représenter de nouvelles options thérapeutiques originales et attrayantes pour prévenir l’inflammation dans les pathologies inflammatoires chroniques. Abstract : Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease. The etiology of this autoimmune disease is still unknown although some aggravating genetic and environmental factors have been identified. The treatments used for patients are intended to reduce the symptoms and no curative one has been developed yet. We observed high levels of sCD95L in the serum of patients with SLE compared to healthy subjects. Our data indicate that this soluble factor acts as a pro-inflammatory cytokine and promotes the transmigration of CD4 + Th17 T lymphocytes to the detriment of regulatory T lymphocytes (Treg) in the enflammed organs of patients. The accumulation of these Th17 cells is responsible for maintaining a chronic inflammatory response in lupus patients. We show that there is a direct interaction between the CD95 receptor and the phospholipase Cγ1, by the identification of the Calcium Inducing Domain involved in this recruitment. The identification of the CD95/CD95L couple as an aggravating factor in SLE context and the underlying cellular and molecular mechanisms led us to the development of innovative therapeutic strategies. In collaboration with the chemists and modellers of our research Unit, we have generated a small library of inhibitors, composed of selective peptides and peptidomimetics. Among these compounds, TAT-CID is a decoy peptide comprising the interaction zone of CD95 (CID domain 175 to 210 aa) with PLCγ1. Repeated treatments of lupus-prone mice with this peptide restore the biological function of these mice and decrease the production of autoantibodies (anti-DNA) and immune complexes, biological markers associated with the progression of the pathology. In parallel, the screening of a commercial chemical library consisting of FDA and EMA-approved drugs allowed us to identify an effective inhibitor of our targeted interaction. In vivo, this compound is able to drastically reduce the clinical signs of lupus pathology. These new data enrich our understanding of the process implemented by the CD95/CD95L system in the aggravation of SLE, and allow us to propose interesting therapeutic tools. These molecules could represent novel and attractive therapeutic options for preventing inflammation in chronic inflammatory pathologies. | |||