Université de Rennes 1 Modélisation par approche de population pour l’étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la fludrocortisone et de l’hydrocortisone chez le volontaire sain Population pharmacokinetic-pharmacodynamic model of oral fludrocortisone and intravenous hydrocortisone in healthy volunteers Fludrocortisonehydrocortisonepharmacocinétiquepharmacodynamiquemodélisation PK-PDapproche de population FludrocortisonehydrocortisonepharmacokineticspharmacodynamicsPK-PD modellingpopulation approach FludrocortisoneThèses et écrits académiques Hydrocortisone Thèses et écrits académiques PharmacocinétiqueThèses et écrits académiques PharmacodynamieThèses et écrits académiques OBJECTIFS : L’objectif de ce travail était de modéliser la pharmacocinétique de la fludrocortisone administrée par voie orale et de l’hydrocortisone administrée par voie intraveineuse ainsi que la relation concentration-effet des deux molécules sur le rapport Na/K urinaire. MÉTHODES : Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques analysées étaient issues d’un essai contrôlé contre placebo, randomisé, réalisé en double-aveugle et en cross-over chez 12 volontaires sains. Les concentrations plasmatiques en fludrocortisone et/ou en hydrocortisone ont été mesurées par technique LC-MS/MS sur des prélèvements réalisés à des temps successifs après l’administration. Le rapport Na/K urinaire a été mesuré avant traitement et de façon répétée pendant 24 heures. Des modèles non-linéaires à effet mixtes ont été utilisés pour décrire la pharmacocinétique ainsi que la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique des deux molécules. Des simulations de différents schémas posologiques avec leurs effet sur le rapport Na/K urinaire ont ensuite été réalisées en utilisant les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques estimées. RÉSULTATS : Un modèle mono-compartimental a été retenu pour décrire les concentrations plasmatiques de l’hydrocortisone. Un modèle mon-ocompartimental a été également retenu pour décrire les concentrations plasmatiques de fludrocortisone en y ajoutant une constante d’absorption orale d’ordre 1. Les demi-vies plasmatiques de la fludrocortisone et de l’hydrocortisone ont été estimées, respectivement, à 1.4 h (IC 95% [08 ; 2.1]) et 2.1 h (IC 95% [1.7 ; 2.4]). Une variabilité plus importante des concentrations plasmatiques a été observée dans le cas de la fludrocortisone. Un modèle de réponse indirect a été utilisé pour décrire la relation entre les concentrations plasmatiques des deux molécules et l’évolution du rapport Na/K urinaire. La concentration plasmatique produisant 50% de l’effet minéralocorticoide maximal (IC50) était environ 200 fois plus basse pour la fludrocortisone que pour l’hydrocortisone. Une variabilité pharmacodynamique plus importante a été également observée avec la fludrocortisone. Les simulations ont montré qu’un effet plus stable de la fludrocortisone sur le paramètre pharmacodynamique étudié était obtenu avec un schéma d’administration répétée 4 fois par jour (200 µg/jour). CONCLUSION : La fludrocortisone et l’hydrocortisone ont montré des demi-vies courtes et similaires. Cependant, la fludrocortisone a montré plus de variabilité interindividuelle à la fois au niveau des concentrations plasmatiques et de son effet sur le rapport Na/K urinaire. Nos résultats suggèrent également de reconsidérer le régime d’administration de la fludrocortisone (4 ×/jour au lieu de 1× /jour) et probablement aussi la voie d’administration. AIMS : This study aimed at describing the pharmacokinetics and the concentration-effect relationships on urinary sodium/potassium excretion of fludrocortisone and hydrocortisone in healthy volunteers. METHODS : This is a placebo-controlled, randomized, double-blind, crossover study, of oral fludrocortisone and intravenous hydrocortisone, given alone or in combination, in 12 healthy male volunteers. Nonlinear mixed-effects modeling was used to describe the pharmacokinetics and pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships on urinary sodium/potassium ratio for each drug. RESULTS : A one-compartment model was used to describe fludrocortisone and hydrocortisone pharmacokinetics. Mean plasma half-life was 1.40 h (95%CI [0.80; 2.10]) for fludrocortisone and 2.10 h (95%CI [1.78; 2.40]) for hydrocortisone. Clearance was 40.8 L/h (95%CI [33.6; 48]) for fludrocortisone and 30 L/h (95%CI [25.3; 34.7]) for hydrocortisone. An indirect response model was used to describe effects on urinary sodium/potassium ratio. Fludrocortisone plasma concentrations showed a wider interindividual dispersion than hydrocortisone plasma concentrations. Urinary sodium/potassium ratio variability was also higher with fludrocortisone as compared to hydrocortisone. The plasma concentration of drug producing 50% of maximal inhibition of urinary sodium/potassium (IC50) was about 200 times lower for fludrocortisone (0.08 μg/L, 95%CI [0.035; 0.125]) than for hydrocortisone (16.7 μg/L, 95%CI [10.5; 22.9]). Simulations showed that a 4-time per day administration regimen allow to achieve steady fludrocortisone plasma concentrations with stable decrease in urinary sodium/ potassium ratio after the second administration of fludrocortisone. CONCLUSION : Fludrocortisone and hydrocortisone have short and similar plasma elimination half-lives. Fludrocortisone effect on urinary sodium/potassium excretion ratio has a higher inter-individual variability as compared to that of hydrocortisone. The administration regimen of fludrocortisone should be reconsidered and an intravenous formulation of fludrocortisone would be useful to reduce its pharmacokinetic variability. Electronic Thesis or DissertationText fr application/pdf1 : 5823 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/77e35b43-b408-42e5-ac26-4470d76ebe48 Hamitouche Noureddine 1988-01-29 XX 203915038 hamitouche_noureddine@hotmail.fr 2017REN1P027 http://www.theses.fr/2017REN1P027 2017-06-20 Pharmacie Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat (thèse d'exercice) non ouiLaviolleBrunointervenant_1075597721 Universite Bretagne LoirepartenaireRecherche_1 191639044 ddc:610 LaviolleBrunoUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieUniversite Bretagne Loire Communaute des etablissements d enseignement superieur et de recherche (ComuE) ASCII PDF 5962806 restriction 2017-06-20 2017-09-20 restriction 2017-06-20 2017-09-20