SCD-Universite de Rennes 1 Induction de pseudo genodermatoses iatrogènes par les thérapies ciblees Iatrogenic pseudo genodermatoses induced by targeted therapy RASopathies, inhibiteurs BRAF, génodermatoses RASopathies, BRAF inhibitor, genodermatoses Thérapie moléculaire ciblée Effets secondaires Thèses et écrits académiques Maladies héréditaires Thèses et écrits académiques Protéines proto-oncogènes B-raf Thèses et écrits académiques Introduction : Les récentes avancées dans le domaine des thérapies ciblées ont considérablement amélioré le pronostic de nombreux cancers. Leurs multiples effets secondaires se distinguent de ceux induits par les chimiothérapies cytotoxiques classiques. En effet les thérapies ciblées agissent sur une voie de signalisation spécifique, sans inhiber l’ensemble de la prolifération cellulaire. Et cette spécificité à l’échelle de la protéine induit des effets secondaires pouvant mimer des maladies génétiques. Méthodes : Etude rétrospective basée sur une cohorte de patients suivis au CHU de RENNES entre 2012 et 2016 pour une RASopathie confirmée par biologie moléculaire (syndromes de NOONAN, de COSTELLO et CARDIO-FACIO-CUTANE). Dix-huit patients ont été évalués par examen clinique à l’aide d’un questionnaire reprenant les antécédents médicaux et les signes cliniques, pour comparaison avec les effets secondaires des inhibiteurs de BRAF rapportés dans la littérature. Résultats : Il existe un chevauchement surprenant entre les effets secondaires cutanés induits par les inhibiteurs de BRAF et les symptômes des génodermatoses appartenant à la sphère des RASopathies en particulier ceux du syndrome CARDIO-FACIO-CUTANE, notamment la kératose pilaire, l’hyperkératose palmo-plantaire sur les zones de pressions, les papillomes verruqueux, l’efflorescence naevique, les cheveux ondulés, les sourcils/cils clairsemés et une élévation du risque cancérigène. Discussion : De façon surprenante, plusieurs effets induits par les inhibiteurs de BRAF ne sont pas retrouvés dans les RASopathies, tels que la folliculite pseudo-acnéiforme et la phototoxicité spécifique du vemurafenib, et persistent voire s’accentuent sous bithérapie anti BRAF + anti MEK. Ces effets secondaires sont donc probablement indépendants de l’activation paradoxale de la voie des Mitogen-Activated-Protein-Kinases (MAPK) par les inhibiteurs de BRAF dans les cellules BRAF sauvages. Il pourrait s’agir d’un effet « off-target » de ces thérapies ciblées. Conclusion : Nous espérons que ces comparaisons mèneront à une meilleure compréhension des effets indésirables des thérapies ciblées et peut être à une réévaluation de leur indication en première ligne dans le traitement du mélanome métastatique porteur de la mutation BRAF, notamment par rapport à l’immunothérapie, particulièrement en cas d’évolution tumorale lentement progressive. Electronic Thesis or DissertationText fr applucation/pdf1 : 3301 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/e545d211-3178-4da1-b501-1b38e705e6c8 Sfecci Alicia 1988-03-05 FR 200232681 Alicia.sfecci@hotmail.fr 2016REN1M178 http://www.theses.fr/2016REN1M178 2016-10-24 Medecine Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat (thèse d'exercice) Universite Bretagne LoirepartenaireRecherche_1 191639044 non ouiBoussemart Liseintervenant_1149216580 ddc:610 Boussemart LiseUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieUniversite Bretagne Loire Communaute etablissements d enseignement superieur et de recherche (ComuE) ASCII PDF 3380081 confidentialité 2016-10-24 2017-01-01 restriction 2016-10-24 2017-01-01