Université de Rennes 1 Caractérisation des signaux de danger et de la signalisation cellulaire dans le développement de la fibrose hépatique Characterisation of danger signals and cell signaling in the development of liver fibrosis InflammasomeFibrose hépatiqueCytokineMacrophageFibroblasteInflammationFibrolyse InflammasomeLiver fibrosisCytokineMacrophageFibroblastInflammationFibrolysis Cytokines Thèses et écrits académiques Foie Fibrose Thèses et écrits académiques Foie Inflammation Thèses et écrits académiques Cellules hépatiques Thèses et écrits académiques La voie de signalisation de l’inflammasome est impliquée dans plusieurs pathologies inflammatoires dont la fibrose pulmonaire et plus récemment, elle a été mise en lumière dans le développement de la fibrose hépatique. L’activation de ce complexe permet la maturation et la libération de la cytokine pro-inflammatoire IL-1β par les cellules immunitaires telles les macrophages, après reconnaissance de motifs bactériens ou de signaux de danger. L’objectif de cette thèse était de montrer les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquelles l’inflammasome est impliqué dans la fibrose hépatique. Par une première approche avec un hepatotoxique, le CCl4, chez la souris, nous avons observé que nos stratégies bloquantes de la signalisation de l’inflammasome ne permettent pas de faire le lien direct avec le développement de la fibrogénèse. Dans une seconde approche in vitro, nous avons montré que les fibroblastes hépatiques répondent à des médiateurs pro-inflammatoires comme l’IL-1β, le TNF-α et l’IL-8 par un déséquilibre de la balance MMP/TIMP favorable à la fibrolyse, une exacerbation de la réponse inflammatoire et la diminution de l’expression d’un marqueur d’activation des fibroblastes, l’α-SMA. Enfin, la mise en co-culture de ces fibroblastes avec différents macrophages a montré des effets similaires après activation de l’inflammasome par le LPS et les cristaux de MSU dans les cellules immunitaires, suggérant ainsi un rôle indirect de l’activation de l’inflammasome sur la réponse des fibroblastes hépatiques activés. Inflammasome pathway is implicated in several inflammatory diseases such as pulmonary fibrosis. Nowadays, several data exist and suggest the implication of this pathway in liver fibrosis development. Once activated, the inflammasone pathway leads to the production and the release of IL-1β, a pro-inflammatory cytokine, by immune cells such as macrophages. The aim of this thesis was to describe the molecular and the cellular mechanism underlining the implication of the inflammasome pathway in liver fibrosis development. To assess this hypothesis, we have firstly inhibited inflammasome pathway in CCl4 hepatotoxicity mouse model. However, this approach did not clearly establish the implication of this pathway in liver fibrosis development. Thus in a second part, we have used an in vitro approach and demonstrate that liver fibroblasts response to pro-inflammatory mediators such as IL-1β, TNF-α and IL-8, and lead to a change in MMP/TIMP balance. The changes conduce to fibrosolysis, an exacerbation of the inflammatory response and the decrease in the expression of α-SMA, an activation marker of fibroblasts. Finally, by co-culturing the fibroblasts with different macrophages, we showed similar effects after inflammasome activation by LPS and the MSU crystals in immune cells, suggesting an indirect role of the activation of inflammasome on the response of activated liver fibroblasts. Electronic Thesis or DissertationText fr application/pdf1 : 21966 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/27925d5d-e7ae-4742-b45b-d23c38c81ebd Robert Sacha 1988-04-19 FR 199613230 sacharobert35@gmail.com 2016REN1B016 http://www.theses.fr/2016REN1B016 2016-05-24 Biologie Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiBoichotElisabethintervenant_1129229342 VIE-AGRO-SANTEecoleDoctorale_1 13908620X Universite Bretagne LoirepartenaireRecherche_1 191639044 Foie, métabolismes et cancer partenaireRecherche_2 179960261 ddc:570 BoichotElisabethUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieVIE-AGRO-SANTEÉcole doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes)Universite Bretagne Loire Communaute des etablissements d enseignement superieur et de recherche (ComuE) Foie, métabolismes et cancer ASCII PDF 22493287