SCD-Universite de Rennes 1 Profils immuno-phénotypiques de l'E-cadhérine et du GRPR dans le mélanome métastatique : premiers pas d'une nouvelle voie de signalisation avec tropisme pulmonaire ? GRPR and E-cadherin in metastatic melanoma: first step of a new molecular pathway with lung tropism? Mélanome métastase poum on E-cadhérin e Gastrin-releasing peptide récepteur immu nohistochimie tran sition épithélio-mésenchy mateu se melanoma metastasis E-cadherin Receptors Gastrin-Releasing Peptide immunohistochem istry epithelial-mesenchyma l transition Mélanome Thèses et écrits académiques Métastases Thérapeutique Thèses et écrits académiques Immunocytochimie Thèses et écrits académiques Transition épithélio-mésenchymateuse Thèses et écrits académiques Cadhérines Thèses et écrits académiques Le mélanome est une tumeur dont l'incidence augmente et de fort potentiel métastatique, notamment pulmonaire. Au stade métastatique, son pronostic reste défavorable malgré d'importantes avancées liées aux thérapies ciblées et à l'immunothérapie. La perte d 'E-cadhérine (t..E-cadh) présente dans 24% des mélanomes primitif s est de mauvais pronostic. Le Gastrin-releasing peptide récepteur (GRPR) est un récepteur couplé aux protéines G (dont le gène est situé sur le chromosome X) pro-oncogène dans de nombreux cancers mais peu étudié dans le mélanome et accessible à des inhibiteurs. L'inactivation de l'E-cadh dans des modèles murins de mélanome primaire est associée à u ne surexpression de GRPR et une augmentation des métastases pulmonaires de mélanome (MPM). L'objectif de notre étude était de vérifier l'association de ces deux marqueurs dans les primitif s et les MPM chez l'homme. Nous avons inclus rétrospectivement 43 patients, opérés de MPM entre 1999 et 2014 et étudié pour tous les sites métastatiques l'expression d 'E-cadh et de GRPR en immunohistochimie. Principalement, des analyses de x2 et de Fisher ont été réalisées entre les sous­ groupes phénotypiques et les critères anatomocliniques. Les courbes de survie ont été estimées pa r la méthode de Kaplan-Meier et comparées par un test du log-rank. Les expressions combinées d 'Ecadh et GRPR du primitif et de la MPM étaient significativement associés (p=O ,01). Le phénotype t..E-cadh / GRPR positif était retrouvé dans le primitif et la première MPM correspondante chez 50% des patient s (11/22). Les expressions de I'E-cadh et du GRPR étaient significativement associées dans les MPM (p=0,03), avec une tendance à l'inverse proportionna lité, mais pas dans les métastases pulmonaires d'adénocarcinome colique (p<O,OS), ni dans les primitifs (p=1). L'E-cadh était significativement moins exprimée dans les MPM chez les hommes (p=0,021) . Que ce soit dans le primitif ou la MPM, les ex pressions de I'E-ca dh et du GRPR n 'étaient pas liées aux autres caractéristiques clinicopathologiques (indice de Breslow, délai d 'apparition de la première MPM), ni au statut mutationnel BRA F et NRAS. La survie après la MPM n'était pas différente selon: le sexe (p=0,88), l'expression de I'E-cadh (p=O,SS) et celle du GRPR (p=0,12) dans la MPM. La survie globale n'était également pas différente selon : le sexe (p=0,48), ni l'expression de I'E-cadh (p=0,33) ni du GR PR (p=0,39) dans le primitif ; par contre un délai d'apparition de la 1••• MPM plu s court (<42mois, délai médian) était associé à u ne survie plu s courte (p = 0,02). L'expression de ces deux marqueurs semblait liée au si te métastatique plutôt qu'à leur chronologie d'apparition ; les sites métastatiques non-pulmonaires étaient de phénotype E-cadh positive/GRPR positif sans associa tion significative. Les expressions de I'E-cadh et du GRPR étaient hétérogènes dans 17% et 13,6% respectivement. Les limites de cette étude étaient principalement le faible nombre de primitif et son caractère rétrospectif. Cette étude est la première révélant l'association du couple E-cadh/GRPR entre le primitif et la MPM ainsi qu'au sein de la MPM. Le caractère prédictif de pouvoir métastatique de cette association dans le primitif, la faisabilité de son ciblage thérapeutique et la compréhension d es mécanismes moléculaires entre ces deux marqueurs doivent faire l'objet de nouvelles études afin d'améliorer l a prise en charge thérapeutique des patient s métastatiques. Electronic Thesis or DissertationText fr applucation/pdf1 : 14725 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/6f402ede-c90f-44c2-b532-592e8c1945d0 Roger-busch Lalie 1986-12-20 FR 194619532 2016REN1M033 http://www.theses.fr/2016REN1M033 2016-04-18 Medecine Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat (thèse d'exercice) Universite Bretagne LoirepartenaireRecherche_1 191639044 non ouiVergierBéatriceintervenant_1060915803 ddc:610 VergierBéatriceUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieUniversite Bretagne Loire Communaute etablissements d enseignement superieur et de recherche (ComuE) ASCII PDF 15078384 restriction 2016-04-18 2018-04-18 confidentialité 2016-04-18 2018-04-18 restriction 2016-04-18 2018-04-18