Université de Rennes 1 Développement synthétique d'une nouvelle librairie de 5-arylidène rhodanines sous irradiation micro-onde et d'analogues du SKF-96365 comportant des plateformes pyrazole, rhodanine et leurs évaluations biologiques Synthetic development of a new library of 5-arylidene rhodanines under microwave irradiation and analogs of SKF-96365 containing pyrazole and rhodanine platforms, and biological assessments micro-onderhodaninepyrazoleSKF-96365influx SOCEprotéines kinasecancermalarialeishmaniose microwaverhodaninepyrazoleSKF-96365SOCE impulseprotein kinasecancermalarialeishmaniasis Microondes Thèses et écrits académiques Pyrazoles Synthèse Thèses et écrits académiques Protéines kinases Thèses et écrits académiques Ce travail de thèse a eu pour but la synthèse de nouveaux composés hétérocycliques (rhodanines et pyrazoles) potentiellement actifs sur des protéines kinases, des lignées cellulaires tumorales, les influx SOCE (Store Operated Calcium Entry) et a ciblé principalement comme pathologies la malaria, la leishmaniose et le cancer. La première partie de cette étude a permis la synthèse d'une nouvelle famille de dérivés 5-arylidène rhodanines dissymétriques comportant un bras espaceur diaminé et ce par l'intermédiaire de la technologie micro-onde. Sur les 7 protéines kinases testées avec ces composés, CK1δ/ε et CDK5/p25 ont été inhibées spécifiquement avec des CI50 comprises entre 1,1 et 10 µM. L'activité anticancéreuse enregistrée est moyenne avec des CI50 variant de 8 à 23 µM. Les travaux réalisés au cours de la seconde partie de cette étude se sont appuyés sur le SKF-96365 comme modèle structural et ont permis d'accéder à 3 librairies inédites d'analogues comportant les plateformes pyrazole et rhodanine. L'activité pharmacologique visée ici était une modulation des influx SOCE et diverses variations structurales ont été effectuées en vue de réaliser une étude Relation Structure-Activité (RSA). Plusieurs analogues "pyrazoles" ont montré une activité supérieure à celle du SKF-96365 et de la GSK-7975A sur les influx SOCE de la lignée HEK-293. Les 2 composés montrant la meilleure activité (30f et 30h), sont également plus actifs que la Synta 66 aux faibles concentrations. Ces analogues ont également une activité sélective des canaux SOCE concernés car totalement inactifs sur l'ensemble des protéines kinases testées. Les CI50 les plus significatives pour l'activité anticancéreuse varient entre 3 et 8 µM. This thesis work has been aimed the synthesis of new heterocyclic compounds (rhodanines and pyrazoles) potentially active on kinase proteins, tumor cell lines, SOCE impulses (Store Operated Calcium Entry) and has mainly targeted pathologies such as malaria, leishmaniasis and cancer. The first part of this study allowed the synthesis of a new family of 5-arylidene rhodanine derivatives asymmetric having a diamino spacer arm and via microwave technology. Of the 7 protein kinases tested with these compounds, CK1δ/ε and CDK5/p25 have been specifically inhibited with IC50 between 1.1 and 10 µM. The recorded anticancer activity is average with IC50 ranging from 8 to 23 µM. The work carried out during the second part of this study was based on SKF-96365 as structural model and provided access to 3 unpublished libraries of analogs containing pyrazole and rhodanine platforms. The desired pharmacological activity was SOCE modulating and various structural changes were made to undertake a study Structure-Activity Relationship (SAR). Several "pyrazole" analogs have shown a higher activity than SKF-96365 and GSK-7975A on SOCE of HEK-293 line. The two compounds showing the best activity (30f and 30h) are also more active than Synta 66 at low concentrations. These analogs are completely inactive on all protein kinases tested, indicating selectivity for SOCE channels concerned. The most significant IC50 for the anticancer activity vary between 3 and 8 µM. Electronic Thesis or DissertationText fr application/force-download1 : 6577 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/676435c0-fbfa-4d15-bb0e-e3460d77d71e Dago Déliko Camille Evelyne 1981-07-14 CI 194630757 dekam14@yahoo.fr 2015REN1S169 http://www.theses.fr/2015REN1S169 2015-12-17 Chimie Université de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Université Nangui Abrogoua (Abidjan)thesis.degree.grantor_2 151225230 Doctorat Docteur non ouiBazureauJean-Pierreintervenant_1031976115BekroYves-Alainintervenant_2166247901 Sciences de la matièreecoleDoctorale_1 139061916 Université européenne de BretagnepartenaireRecherche_1 139075119 Sciences chimiques de Rennes partenaireRecherche_2 161775241 ddc:540 ddc:610 BazureauJean-PierreBekroYves-AlainUniversité de Rennes 1Sciences et technologie, médecine, pharmacie, odontologie, droit, économie, gestion, philosophieUniversité Nangui Abrogoua (Abidjan)Sciences de la matièreÉcole doctorale Sciences de la matière (Rennes)Université européenne de Bretagne Pôle de recherche et d'enseignement supérieur de Bretagne Sciences chimiques de Rennes ASCII PDF 6735022