SCD-Universite de Rennes 1 Les protéines suppressives de tumeurs ING1, ING2 et ING3 : régulation par sumoylation et implication dans la réponse aux dommages à l'ADN The tumor suppressor proteins ING1, ING2 and ING3 : regulation by sumoylation and involvement in the DNA Damage Response ING1ING2ING3p53PIAS4RNF168Pho23Yng2gène suppresseur de tumeurscancercassures double brin de l’ADNinstabilité génomiquesumoylationtranscription ING1ING2ING3p53PIAS4RNF168Pho23Yng2tumor suppressor genecancerDNA Double Strand Breakgenomic instabilitysumoylationtranscription Antioncogènes Thèses et écrits académiques Sumoylation Thèses et écrits académiques Transcription génétique Thèses et écrits académiques Les gènes ING (Inhibitor of Growth) sont des gènes candidats suppresseurs de tumeurs conservés de la Levure à l'Homme. Les protéines ING ont des fonctions suppressives de tumeurs de type I ou « caretaker » car elles participent aux processus de maintien de la stabilité du génome en régulant la réplication et la réparation de l'ADN. Elles ont aussi des fonctions suppressives de tumeurs de type II ou « gatekeeper » puisqu'elles sont impliquées dans la régulation de la prolifération cellulaire de façon dépendante et indépendante de p53 et car elles contrôlent la transcription génique en participant au remodelage de la chromatine. L'objectif de ma thèse est de mieux comprendre l'implication de ING1, ING2 et ING3 dans les voies de suppression des tumeurs. Nos travaux montrent que ING1 est sumoylée sur la lysine 193 principalement par l'E3 SUMO ligase PIAS4, afin de réguler l'ancrage de ING1 sur le promoteur de gènes cibles pour réguler leur transcription. Nous avons aussi décrit pour la première fois l'implication de ING2 et de ING3 dans la réponse aux cassures double brin de l'ADN. Nous montrons que cette fonction est conservée entre ING2, ING3 et leur orthologues, respectivement, Pho23 et Yng2 chez la Levure Saccharomyces cerevisiae. ING2 contrôle l'accumulation de PIAS4 au niveau des sites de dommages et régule la sumoylation de l'E3 ubquitine ligase RNF168, afin de permettre la signalisation et la réparation des cassures double brin de l'ADN. ING3 est nécessaire à l'accumulation de 53BP1 et contrôle la réparation de ces dommages. Ces travaux contribuent donc à une meilleure connaissance du rôle des ING dans les voies de suppression des tumeurs. Ils permettent de mieux comprendre comment ING1 régule la transcription génique et décrivent une nouvelle fonction suppressive de tumeur de type I ou « caretaker » pour ING2 et ING3 dans le maintien de la stabilité du génome. ING (Inhibitor of Growth) genes are tumor suppressor gene candidates conserved from Yeast to Humans. ING proteins have type I tumor suppressive functions or "caretaker" because they participate in the maintenance of genome stability by regulating DNA replication and repair processes. They have also tumor suppressive functions of type II or "gatekeeper" because they are involved in the regulation of cell proliferation in p53 dependent and independent manners. They also participate in the regulation of gene transcription by regulating chromatin remodeling. The aim of my thesis was to better understand how ING1, ING2 and ING3 are involved in tumor suppressive pathways. Our work shows that ING1 is sumoylated on lysine 193 mainly by the SUMO E3 ligase PIAS4 to regulate ING1 anchoring on target gene promoters to control gene transcription. We have also described the involvement of ING2 and ING3 in the DNA double strand breaks response. We show the conservation of this function between ING2, ING3 and their orthologs, respectively, Pho23 and Yng2 in Yeast Saccharomyces cerevisiae. ING2 controls the accumulation of PIAS4 at DNA damage sites and regulates the sumoylation of the E3 ubiquitin ligase RNF168, to regulate DNA double strand break signaling and repair. ING3 is necessary for the accumulation of 53BP1 and promotes DNA damage repair. This work contributes to a better understanding of the role of ING proteins in tumor suppression. It thus provides new insights of how ING1 regulates gene transcription and emphasizes a new tumor suppressive function of type I or "caretaker" for ING2 and ING3 in the genome stability maintenance. Electronic Thesis or DissertationText fr application/pdf1 : 65234 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/2c3afd15-a88e-42ea-8fb1-bcc5d552a3dc Guérillon Claire 1987-12-31 FR 198703953 claire.guerillon@gmail.com 2014REN1S181 http://www.theses.fr/2014REN1S181 2014-10-08 Biologie Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiPedeuxRémyintervenant_1138728887 VIE-AGRO-SANTEecoleDoctorale_1 13908620X Université européenne de BretagnepartenaireRecherche_1 139075119 Microenvironnement et cancer, INSERM : U917partenaireRecherche_2 186039077 ddc:610 PedeuxRémyUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieVIE-AGRO-SANTEÉcole doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes)Université européenne de BretagneMicroenvironnement et cancer, INSERM : U917 ASCII PDF 66799830 confidentialité 2014-10-08 2016-10-08