Université de Rennes 1 Régulation de l’arrêt du cycle cellulaire en réponse à l’exposition UV : implications du facteur de transcription USF1 dans le contrôle de la disponibilité de la protéine p53 Cell cycle arrest regulation in response to UV exposure : implications of USF1 transcription factor in the control of p53 availability UVpeaucancersp53USF1dommages à ADNcycle cellulaire UVskincancersp53USF1DNA damagescell cycle PeauEffets du rayonnement ultravioletThèses et écrits académiques Peau -- CancerThèses et écrits académiques Cycle cellulaire Régulation cellulaire Protéines p53Thèses et écrits académiques L'exposition aux ultraviolets solaires constitue un facteur de risque majeur dans le développement de cancers cutanés. L'initiation de ces cancers est cependant pondérée par des mécanismes cellulaires de protection qui contrecarrent l'instabilité génomique éventuellement promue par les UV. Dans ces mécanismes, le suppresseur de tumeur p53 joue un rôle fondamental en régulant l'expression de nombreux gènes permettant de bloquer le cycle cellulaire et de réparer l'ADN ou, si les dommages cellulaires sont trop importants, d'activer l'apoptose. Les régulateurs de la stabilité de la protéine p53 en réponse au stress UV sont ainsi capitaux pour assurer la stabilité du génome. En réponse au stress UV in vivo et in vitro, nous mettons en évidence que le facteur de transcription USF1 est primordial à l'activation du programme génétique contrôlé par la protéine p53. Nos données convergent vers un modèle dans lequel USF1 agit sur la voie p53 par deux moyens. D'une part, USF1, assure par interaction physique la stabilité de p53 en contrecarrant de manière mutuellement exclusive l'association du suppresseur de tumeur à MDM2 son inhibiteur physiologique. D'autre part, USF1 agit synergiquement avec le suppresseur de tumeur pour transcrire certains gènes cibles de p53 comme le régulateur du cycle cellulaire CDKN1A (p21). Ces deux niveaux de régulation dépendent étroitement du niveau de stress et permettent d'assurer un contrôle optimal de l'arrêt du cycle cellulaire en réponse à l'exposition UV. Collectivement, nos données montrent qu'USF1, par le contrôle de la voie p53, est un facteur essentiel contre l'instabilité génomique induite par les UV. Ultraviolets (UV) solar exposure is a critical risk factor in skin cancers development. Initiation of these cancers is however lowered by cellular protective mechanisms that counteract the genomic instability potentially promoted by UV. In these mechanisms p53 protein is critical in regulating a large number of genes that blocks the cell cycle to allow DNA repair or, if damages are beyond repair, to activate apoptosis. The regulators of p53 stability in response to UV are thus crucial to ensure genomic stability. In response to UV stress, we found by in vivo and in vitro studies that USF1 is essential in the activation of p53 genetic program. Our data converge to a model whereby USF1 acts on p53 pathway by two means. On one hand, USF1 stabilizes p53 from MDM2 mediated degradation by a physical association to the tumor suppressor in a MDM2 mutually exclusive manner. On the other hand USF1 synergizes with the tumor suppressor in the transcription of several targets of p53 protein and particularly the CDKN1A inhibitor of the cell cycle. These two levels of regulation are closely dependent in the stress level and ensure an optimal control of the cell cycle progression in response to UV. Collectively, our results show that USF1, by controlling p53 pathway, is a critical factor against the genomic instability promoted by UV. Electronic Thesis or DissertationText fr application/pdf1 : 15466 Kohttps://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/642ea9ff-d449-44c6-af5f-53642f5ac62e Bouafia Amine 1981-03-09 FR 185045669 aminebouafia1@gmail.com 2014REN1S129 http://www.theses.fr/2014REN1S129 2014-03-27 Biologie Université de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiGalibertMarie-Dominiqueintervenant_1142556777CorreSébastienintervenant_2095049460 Vie-Agro-SantéecoleDoctorale_1 13908620X IGDRpartenaireRecherche_1 178579254 Université européenne de BretagnepartenaireRecherche_2 139075119 ddc:610 GalibertMarie-DominiqueCorreSébastienUniversité de Rennes 1Sciences et technologie, médecine, pharmacie, odontologie, droit, économie, gestion, philosophieVie-Agro-SantéÉcole doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes)IGDRUniversité européenne de Bretagne ASCII PDF 15837336