Implications des gènes immuns et des cellules immunes dans le glioblastome (Implications of immune-associated genes and immune cells in glioblastoma.) Vauléon, Elodie - (2013-06-25) / Université de Rennes 1, Université européenne de Bretagne - Implications des gènes immuns et des cellules immunes dans le glioblastome Accéder au document :  http://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions...

Langue : Français Directeur(s) de thèse:  Mosser, Jean; Quillien, Véronique Discipline : biologie et sciences de la santé Ecole Doctorale : Vie-Agro-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : glioblastome, système immun, survie, cellules immunes Glioblastome  - Thèses et écrits académiques Système immunitaire  - Thèses et écrits académiques Survie (médecine)  - Thèses et écrits académiques

Résumé : Introduction : Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primitive la plus fréquente et la plus grave de l’adulte. Des études épidémiologiques ont mis en évidence que les antécédents d’allergie sont un facteur protecteur, soulignant le possible impact de l’immunité sur le GBM. Plusieurs études transcriptomiques ont également mis en évidence des signatures immunes plus ou moins associées à la survie. Matériel et méthodes : Pour clarifier ce lien et déterminer quels gènes immuns étaient les plus impliqués dans le GBM, nous avons étudié l’expression de 791 gènes immuns dans des échantillons de GBM et de cerveaux normaux. Les interactions entre les gènes immuns ont été étudiées par une analyse de co-expression. Nous avons ensuite recherché une association entre les gènes immuns et la survie selon 3 méthodes statistiques, avant d’établir un modèle de risque mathématique validé sur plusieurs jeux de données. Enfin, nous avons étudié les cellules immunes infiltrantes sur des échantillons de gliomes dont 73 GBM par cytométrie de flux. Résultats : Un profil d’expression génique différent significativement entre le cerveau normal et le GBM a été établi de manière robuste, mais pas au sein des GBM. L’analyse de co-expression a mis en évidence 6 modules dont 5 sont enrichis en gènes ayant un lien avec la survie. Cent huit gènes immuns ont une association significative avec la survie et un prédicteur de risque à 6 gènes immuns a permis de distinguer deux groupes de patients en fonction de leur survie, y compris chez les patients dont la tumeur a un promoteur MGMT méthylé et dans le sous-groupe de GBM proneuraux. Enfin, nous avons mis en évidence, dans tous les échantillons de GBM analysés, une infiltration leucocytaire par des cellules macrophagiques/microgliales et parfois par des cellules lymphocytaires ou granulocytaires. L’infiltration de lymphocytes uniquement est associée significativement avec la survie dans notre cohorte. Conclusion : Des gènes, impliqués dans diverses fonctions immunes, sont différentiellement exprimés entre le cerveau normal et le GBM et au sein des GBM. Un prédicteur à 6 gènes robuste a été établi, il sépare les patients en 2 groupes bas et haut risque y compris ceux ayant un bon pronostic. Nous avons enfin mis en évidence dans une série de GBM une infiltration de cellules immunes, dont une infiltration lymphocytaire associée positivement à la survie. Abstract : Background: Glioblastoma is the most common and lethal primary brain tumor in adults. Epidemiological studies have revealed that a history of allergies is a protective factor, thereby underlining the likely impact of the immune system on GBM. A number of transcriptomic studies have also identified immune signatures more or less associated with patient survival. Methods: In order to clarify and identify which immune-associated (IA) genes were the most involved in GBM, we studied the expression of 791 immune genes in GBM and normal brains samples. Interactions between IA genes were studied through an analysis of co-expression network. We then searched for a link between IA genes and patient survival according to 3 statistical methods, before defining a mathematical risk model based on different data sets. Finally, we studied the infiltrative immune population of 73 GBM by cytometry. Results: A significantly different profile of IA genes expression between healthy brains and GBM was consistently defined, but not among GBM. The analysis of co-expression network revealed 6 modules, 5 of which were enriched by genes associated with patient survival. 108 IA genes have a significant association with patient survival and the 6-IA gene risk predictor allowed us to distinguish two groups of patients according to their survival, including patients whose tumor had a methylated MGMT gene promoter and in the subset of proneural GBM. Finally, in every analyzed GBM sample, we have shown that there was a leukocyte infiltration by macrophages/microglial cells and sometimes by lymphocytes or granulocytes. Only the lymphocytes infiltration was significantly associated with the survival in our group of patients. Conclusion: IA genes that are involved in various immune functions are expressed differentially between healthy brains and GBM and amongst GBM. A robust 6-IA gene risk predictor was defined: it divides patients into two low and high risk groups, including those who have a good prognosis. Finally, we revealed an infiltration of immune cells in a series of GBM, only the lymphocytic infiltration was positively associated with patient survival.