Modèles réduits et hybrides de réseaux de réactions biochimiques : applications à la modélisation du cycle cellulaire (Reduced and hybrid models of biochemical reaction networks : Applications to cell cycle modeling) Noël, Vincent - (2012-12-20) / Université de Rennes 1, Université européenne de Bretagne - Modèles réduits et hybrides de réseaux de réactions biochimiques : applications à la modélisation du cycle cellulaire Accéder au document :  http://ecm.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions...

Langue : Anglais Directeur(s) de thèse:  Radulescu, Ovidiu; Théret, Nathalie Discipline : Doctorat de l'université de Rennes1 mention mathématiques fondamentales et applications Ecole Doctorale : Mathématiques, informatique, signal, électronique et télécommunications Classification : Mathématiques Mots-clés : Biologie des systèmes, Modèles hybrides, Modèles réduits, Analyse tropicale, Réseaux de réactions biochimiques, Cycle cellulaire, Systèmes d'équations différentielles, Optimisation mathématique Biologie systémique  - Thèses et écrits académiques Géométrie tropicale  - Thèses et écrits académiques Optimisation mathématique  - Thèses et écrits académiques Équations différentielles  - Thèses et écrits académiques Cycle cellulaire  - Thèses et écrits académiques Biochimie  - Thèses et écrits académiques

Résumé : La modélisation des systèmes biologiques, particulièrement à l’échelle moléculaire, est une problématique nouvelle, issue de l’apport des techniques à haut débit. Le défi en modélisation mathématique est de pouvoir analyser le comportement de ces systèmes dynamiques de très grande dimension. L’enjeu est de taille, car la compréhension du fonctionnement normal et pathologique des cellules au niveau moléculaire, ouvre la voie aux thérapies ciblés pour des maladies systémiques telles que le cancer. Pour s’affranchir des problèmes liés à l’imprécision des valeurs des paramètres, cette thèse propose de travailler avec des ordres, plutôt qu’avec des valeurs précises de paramètres. Ceci conduit naturellement à l’utilisation de l’analyse tropicale pour obtenir des modèles réduits et hybrides. Ces développements ouvrent des nouvelles perspectives sur le plan mathématique, concernant l’étude de systèmes dynamiques. Cette étude propose quelques résultats concernant la tropicalisation des systèmes d’équations différentielles. Une autre partie de la thèse est consacrée à l’étude numérique des systèmes hybrides. La question ici est comment construire un modèle hybride qui reproduit un comportement expérimental donné, aussi comment identifier un modèle hybride à partir de séries temporelles. Cette thèse propose un algorithme original d’identification. Cet algorithme sépare le problème en deux sous-problèmes, notamment l’identification des paramètres des modes et l’identification des paramètres de commande des modes. Des applications à relativement grande échelle sont abordées par cette approche, notamment un modèle de cycle cellulaire chez les mammifères. Abstract : Modeling of complex biological systems, especially at a molecular scale, is an emerging field of research, inspired by the recent development of high throughput techniques in molecular biology. The corresponding objective for mathematical modeling is to be able to analyze the behavior of these high dimensional dynamical systems. This is an important challenge, because the understanding of normal and pathological functioning of cells at a molecular level could guide us to develop targeted therapies for systemic diseases such as cancer. To free ourselves from problems related to parameter uncertainty, this thesis propose to work with orders of magnitude, instead of accurate parameter values. This leads us naturally to the use of tropical analysis for obtaining reduced and hybrid models. These developments open new mathematical perspectives regarding dynamical systems. We obtain some results concerning the comparison between the solutions of differential equations systems and the solutions of truncated, piecewise smooth systems obtained by tropicalization. Another part of this work is dedicated to the numerical study of hybrid systems. The question in this part is how to build a hybrid model which reproduces a given experimental behavior, and how to identify the parameters of the hybrid model from time-series data. We propose an original identification algorithm, combining linear and nonlinear programming. This algorithm splits the problem into two subproblems : the identification of mode behavior parameters that is solved by simulated annealing, and the identification of mode control parameters, that is solved by linear programming. Relatively large scale applications are addressed by this approach, notably a mammalian cell cycle model.