Université de Rennes Approche "théranostique" des tauopathies et de la maladie d'Alzheimer par des hexapeptides "Theranostic" approach of Tauopathies and Alzheimer's disease using hexapeptides Alzheimerprotéine TauhexapeptidesTEPScandium-44/Cuivre-64 AlzheimerTau proteinhexapeptidesPETScandium-44/Copper-64 Maladie d'Alzheimer Protéine tau Peptides Tomographie par émission La maladie d’Alzheimer est l’une des maladies neurodégénératives les plus courantes. En France, environ 1 million de personnes sont touchées par cette maladie. Cette maladie se caractérise par l’apparition dans le cerveau de plaques séniles et de dégénérescences neurofibrillaires dues à l’auto-association des protéines Tau. De nos jours, il n’existe aucun traitement efficace pour ralentir ou stopper la maladie, ni de diagnostic fiable. L’objectif de cette étude est de développer une molécule capable d’inhiber la formation des neurodégénérescences en ciblant la fibrillation de Tau et de localiser les lésions grâce à un radionucléide. À partir de la séquence PHF6/β1 jouant un rôle crucial dans la formation des filaments, une cinquantaine d’hexapeptides ont été synthétisés. Ces hexapeptides ont été classées en fonction de leurs propriétés amyloïdes et agrégatives puis testées sur un modèle mono-peptidique in vitro PHF6-PHF6. Six hexapeptides ont montré une inhibition de plus de 50% de la fibrillation de PHF6, sans augmenter la formation des structures sédimentables après 24h. Par ailleurs, aucun des hexapeptides n’induit de mortalité cellulaire à 24h et 48h. Deux d’entre eux ont été couplés au chélateur de métal, le DOTA puis radiomarqués au Scandium-44 ou au Cuivre-64 pour créer des sondes moléculaires. Les expériences ont permis d’identifier les conditions optimales de radiomarquage et de confirmer la stabilité des sondes dans des solutions biologiques in vitro, sans induire de toxicité sur la viabilité cellulaire. Des études complémentaires sont prévues pour évaluer l’effet préventif des hexapeptides sur le développement des lésions cérébrales pathologiques et pour localiser ces lésions dans un modèle murin transgénique. Alzheimer’s disease is a leading neurodegenerative disorder. In France, about 1 million people suffer from it. The disease is marked by the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles formed by Tau protein aggregation. Currently, no effective treatments exist to slow or halt disease progression, nor are there reliable diagnostic tools. The aim of this study is to develop a molecule capable of inhibiting the formation of neurodegerative lesion by targeting Tau fibrillation and to localize the lesions using a PET radionuclide. Focusing on the PHF6/β1 sequence, crucial in tangle formation, approximately fifty hexapeptides were synthesized. These were evaluated based on their amyloidogenic and aggregative properties using an in vitro PHF6-PHF6 model. Six hexapeptides demonstrated more than 50% inhibiition of PHF6 fibrillation without increasing the formatioon of sedimentable structures after 24h. Futhermore, non of these hexapeptides induced cellular mortality at 24h and 48h. Two of them were conjugated to the metal chelator DOTA and then radiolabeled with Scandium-44 or Copper-64 to create molecular probes. The experiments allowed for the identification of optimal radiolabeling conditions and confirmed the stability of the probes in biological solutions in vitro, without inducing toxicity of cell viability. Futher studies are planned to evaluate the preventive effects of the hexapeptide on the development of pathological brain lesions and to localize these lesions in a transgenic mouse model. Electronic Thesis or DissertationText fr en application/pdf1 : 36614 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/95cb1070-ad91-4d17-b7b2-d358c9a144e5 Larralde Cyann 1998-01-06 FR 293718385 cyann.larralde@yahoo.com 2025URENB025 http://www.theses.fr/2025URENB025 2025-10-09 Biologie cellulaire, biologie du développement Université de Rennesthesis.degree.grantor_1 26693823X Doctorat non ouiGarnierCyrilleintervenant_1160442524Markai-HuclierSandrineintervenant_2159657199MétivierVincentintervenant_3081546041Sparfel-BerlivetLydieintervenant_4068861125GarnierCyrilleintervenant_1160442524Markai-HuclierSandrineintervenant_2159657199MétivierVincentintervenant_3081546041MarquetteChristelintervenant_5225554712KovacicHervéintervenant_6136812384BalmeSébastienintervenant_7074013122 SVSecoleDoctorale_1 264825152 IRSET partenaireRecherche_1 177984775 ddc:610 GarnierCyrilleMarkai-HuclierSandrineMétivierVincentSparfel-BerlivetLydieMarquetteChristelKovacicHervéBalmeSébastienUniversité de RennesSVS IRSET ASCII PDF 37492896