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| AGR2 relevance and regulation in proliferative intra-hepatic cholangiocarcinoma (Importance et régulation d'AGR2 dans le cholangiocarcinome intra-hépatique prolifératif) Di Modugno, Federico - (2024-12-16) / Université de Rennes AGR2 relevance and regulation in proliferative intra-hepatic cholangiocarcinoma
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Langue : Anglais Directeur(s) de thèse: Ogier-Denis, Éric; Chevet, Éric Discipline : Cancérologie Laboratoire : OSS Ecole Doctorale : SVS Classification : Médecine et santé Mots-clés : AGR2, Cholangiocarcinome, XBP1s, Métastase, ER stress
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Résumé : Anterior Gradient 2 (AGR2) est une protéine de la famille des isomérases de disulfures (PDI) qui joue un rôle clé dans la réponse au stress du réticulum endoplasmique (RE) et le contrôle de la qualité des protéines. AGR2 est surexprimé dans plusieurs cancers, notamment ceux du poumon, du sein et du côlon, et sa présence est généralement associée à une augmentation de l'agressivité tumorale et du potentiel métastatique, en particulier à travers la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Cependant, les mécanismes par lesquels AGR2 déclenche ces processus restent mal compris. Dans cette étude, nous avons examiné le rôle d'AGR2 dans le cholangiocarcinome intra-hépatique (iCCA), un cancer hautement agressif qui prend naissance dans les voies biliaires. En raison de diagnostics tardifs et de métastases précoces, la résection chirurgicale, qui est le principal traitement, est rarement réalisable. L'iCCA peut être classé en sous-types prolifératif et inflammatoire selon les profils d'expression génique. Nos analyses révèlent que la surexpression d'AGR2 est significativement associée au sous-type prolifératif et corrélée à une diminution de la survie globale des patients atteints d'iCCA. Pour mieux comprendre le rôle d'AGR2 dans le CCA, nous avons exploré ses mécanismes de régulation ainsi que son impact sur les phénotypes cellulaires, notamment la prolifération et la migration. Nous avons généré une lignée cellulaire stable d'iCCA avec suppression d'AGR2 et mené des études in vivo, démontrant que l'inhibition d'AGR2 réduit drastiquement le potentiel métastatique. Ces résultats suggèrent qu'AGR2 est un acteur clé de l'agressivité de l'iCCA en modulant les propriétés invasives des tumeurs. Abstract : Anterior Gradient 2 (AGR2) is a protein within the disulfide isomerase (PDI) family that plays a key role in the endoplasmic reticulum (ER) stress response and protein quality control. AGR2 is overexpressed in several cancers, including lung, breast, and colon, and its presence is typically associated with increased tumor aggressiveness and metastatic potential, particularly through the Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT). However, the mechanisms by which AGR2 drives these processes remain poorly understood. In this study, we investigate the role of AGR2 in Intrahepatic Cholangiocarcinoma (iCCA), a highly aggressive cancer originating in the bile ducts. Due to late-stage diagnosis and early metastasis, surgical resection, the primary treatment, is rarely feasible. iCCA can be classified into proliferative and inflammatory subtypes based on gene expression profiles. Our analysis reveals that AGR2 overexpression is significantly associated with the proliferative subtype and correlates with reduced overall survival in iCCA patients. To further elucidate the role of AGR2 in CCA, we explored its regulatory mechanisms and its impact on cell phenotypes, including proliferation and migration. We generated a stable AGR2-silenced iCCA cell line and conducted in vivo studies, demonstrating that AGR2 inhibition drastically reduces metastatic potential. These findings suggest that AGR2 is a critical driver of iCCA aggressiveness through modulation of tumor invasiveness properties. | |||