Université de Rennes Utilisation de cellules souches pluripotentes induites combinée à une approche transcriptomique pour améliorer le diagnostic moléculaire des troubles du neurodéveloppement chez l’homme Use of induced pluripotent stem cells combined with a transcriptomic approach to improve molecular diagnosis of neurodevelopmental disorders SHHholoprosencéphaliecerveauiPSCneuroectodermesignature ARN SHHholoprosencephalybrainiPSCneuroectodermRNA signature Protéine Sonic hedgehog Holoprosencéphalie Cellules souches pluripotentes induites Plaque neurale L'holoprosencéphalie (HPE) est une maladie rare qui affecte le développement de la ligne médiane du cerveau antérieur dès les premiers stades embryonnaires, rendant son diagnostic moléculaire complexe. Elle résulte principalement d’altérations génétiques entraînant une réduction de l'activité de la voie de signalisation Sonic Hedgehog (SHH). Cependant, un diagnostic moléculaire précis n’est possible que pour 30% des patients, ce qui souligne l’importance de développer des nouvelles approches diagnostiques. Le principal obstacle réside dans l'impossibilité d'accéder au tissu primaire affectée par la pathologie, soit le neuroectoderme antérieur. Pour surmonter cet obstacle, j’ai mis au point un modèle in vitro du développement du neuroectoderme antérieur en utilisant des cellules souches pluripotentes induites. Ce modèle m’a permis de produire des données transcriptomiques permettant d’évaluer les impacts moléculaires de la déficience en SHH et de définir des signatures transcriptomiques décrivant les variations de l'activité de la voie SHH pouvant être corrélées à la sévérité des phénotypes d’HPE. Ce travail a également révélé de nouveaux gènes co-exprimés et régulés par SHH, qui pourraient constituer de nouveaux marqueurs génétiques de l'HPE. Ces avancées ouvrent la voie à la création d’outils de diagnostic innovants, visant à améliorer la précision du diagnostic pour les patients atteints d'HPE. Abstract : Holoprosencephaly (HPE) is a rare disorder that affects the development of the midline of the forebrain during the earliest stages of embryogenesis, making molecular diagnosis challenging. It primarily results from genetic alterations that lead to a reduction in the activity of the Sonic Hedgehog (SHH) signaling pathway. However, a precise molecular diagnosis is only possible for 30% of patients, highlighting the importance of developing new diagnostic approaches. The main challenge is the inaccessibility of the primary tissue, specifically the anterior affected by HPE, namely the anterior neuroectoderm. To overcome this challenge, I established an in vitro model of anterior neuroectoderm using induced pluripotent stem cells. This model allowed me to generate transcriptomic data to assess the molecular impacts of SHH deficiency and define transcriptomic signatures that describe variations in SHH pathway activity, which may correlate with the severity of HPE phenotypes. This work also revealed new co-expressed and SHH-regulated genes, which could serve as new genetic markers for HPE. These advances pave the way for innovative diagnostic tools aimed at improving diagnostic accuracy for patients with HPE. Electronic Thesis or DissertationText fr en application/pdf1 : 35774 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/e5e420f5-e9ea-41aa-9e86-6c8f729ecf36 Panasenkava Veranika 1997-05-28 BY 284007242 veranika.panasenkava@gmail.com 2024URENB060 http://www.theses.fr/2024URENB060 2024-12-17 Biologie cellulaire, biologie du développement Université de Rennesthesis.degree.grantor_1 26693823X Doctorat non ouiDupéValérieintervenant_1163919313LaumonnierFrédéricintervenant_2085738026ChalmelFredericintervenant_5110137256TayracMarie deintervenant_6088441121BaffetAlexandreintervenant_3148435106DelousMarionintervenant_4144368188 SVSecoleDoctorale_1 264825152 IGDR partenaireRecherche_1 178579254 ddc:570 DupéValérieLaumonnierFrédéricBaffetAlexandreDelousMarionChalmelFredericTayracMarie deUniversité de RennesSVS IGDR ASCII PDF 36632445