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| Inférence du réseau de régulation d'ARN codants et non-codants contrôlant la plasticité cellulaire impliquée dans la résistance au BRAFi du mélanome cutané (Inference of the regulatory network of coding and non-coding RNAs controlling cellular plasticity involvedin BRAF inhibitors resistance in cutaneous melanoma) Fraboulet, Rose-Marie - (2024-11-28) / Université de Rennes - Inférence du réseau de régulation d'ARN codants et non-codants contrôlant la plasticité cellulaire impliquée dans la résistance au BRAFi du mélanome cutané
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Blum, Yuna; Galibert, Marie-Dominique Discipline : Génétique, génomique, bioinformatique Laboratoire : IGDR Ecole Doctorale : SVS Classification : Médecine et santé Mots-clés : ARN circulaires, Mécanisme d’éponge, Données transcriptomiques, Réseaux de régulation, Résistance au traitement, Mélanome cutané
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Résumé : Les ARN non-codants, longtemps considérés comme des débris de la transcription, représentent une grande partie du transcriptome humain et jouent des rôles fonctionnels importants. Parmi eux, les ARN circulaires (circARN) se distinguent par leur stabilité et leur capacité à agir comme des éponges à microARN (miARN), modulant ainsi indirectement l’expression génique et influençant la plasticité cellulaire. Le mélanome cutané, l’un des cancers de la peau les plus agressifs, est associé à la mutation BRAFV600E dans 50% des cas. Bien que des thérapies ciblées soient disponibles et que leur efficacité soit encourageante, des mécanismes de résistance apparaissent dans la plupart des cas. L’ensemble de ces observations soulignent la nécessité de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à cette résistance, en particulier ceux impliquant les circARN dans la plasticité cellulaire tumorale. Dans le cadre de ce projet de thèse, nous avons développé Cirscan, une méthode bio-informatique innovante capable d’inférer automatiquement des réseaux circARN-miARN-ARNm à partir de données transcriptomiques humaines multi-niveaux, et d’identifier des mécanismes d’éponges, actifs dans une condition spécifique (Fraboulet et al. 2024). Appliqués à des données de mélanome cutané et à d’autres types de cancers, les réseaux identifiés contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes de résistance aux traitements, et soulignent l’importance des circARN dans la plasticité cellulaire tumorale. Combinés à des validations expérimentales, ces résultats ouvrent des perspectives prometteuses pour l’utilisation des circARN en tant que biomarqueurs et cibles thérapeutiques potentielles. Abstract : Non-coding RNAs, considered as junk transcriptional products, constitute a significant part of the human transcriptome and play important functional roles. Among them, circular RNAs (circRNA) stand out for their stability and their ability to act as microRNA (miRNA) sponges, thereby indirectly modulating gene expression and influencing cellular plasticity. Cutaneous melanoma, one of the most aggressive skin cancers, is associated with the BRAFV600E mutation in 50% of cases. Although targeted therapies are available and their efficacy is encouraging, resistance mechanisms arise in most cases. All these observations underscore the necessity to better understand the underlying mechanisms of this resistance, particularly those involving circRNA in tumor cell plasticity. In the context of this thesis project, we developed Cirscan, an innovative bioinformatics method capable of automatically inferring circRNA-miRNA-mRNA networks from multi-level human transcriptomic data and identifying sponge mechanisms active in a specific condition (Fraboulet et al. 2024). Applied to cutaneous melanoma data and other cancer types, the identified networks contribute to a better understanding of resistance mechanisms to treatments and highlight the importance of circRNA in tumor cell plasticity. Combined with experimental validations, these results open promising avenues for the use of circRNA as biomarkers and potential therapeutic targets. | |||