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| Régulateurs atypiques du locus IgH et de ses régions répétitives lors de l’activation lymphocytaire B (Atypical regulators of the IgH locus and its repetitive regions during B lymphocyte activation) Dézé, Ophélie - (2023-12-07) / Université de Rennes - Régulateurs atypiques du locus IgH et de ses régions répétitives lors de l’activation lymphocytaire B
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Cogné, Michel Discipline : Immunologie Laboratoire : MOBIDIC Ecole Doctorale : SVS Classification : Médecine et santé Mots-clés : Lymphocytes B, Immunoglobulines, Transcriptome, CRISPR-Cas9, G4
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Résumé : Mieux comprendre l'homéostasie des cellules B est une clé pour la maîtrise des maladies où elles interviennent. Les cellules B mémoires acquièrent leur identité tant via des changements transcriptomiques et épigénétiques consécutifs à l’activation, que par des remaniements génétiques définitifs du récepteur pour l’antigène (BCR). Cette thèse a exploré des aspects encore mal connus de ces remaniements génétiques, avec un focus spécifique sur des séquences non codantes singulières du locus IgH humain : séquences répétitives distribuées à travers le locus (notamment au niveau des superenhancers et en aval des gènes constants), séquences riches en ADN G-quadruplexes, séquences transcrites en lncRNA. Ces séquences singulières pourraient jouer un rôle dans la régulation de la physiologie du locus et sont elles-mêmes éventuellement concernées par les recombinaisons du locus IgH lors de la commutation de classe des immunoglobulines ou par la terminaison de l’expression du BCR qui est souvent consécutive à l’activation B. En parallèle, cette thèse a aussi poursuivi la traque d’une cinquième sous-classe d’IgG humaine, l’IgG5 potentiellement codée par le pseudogène yg. L’ensemble de ces éléments dévoile une cartographie spécifique du locus IgH humain, dont certains aspects n’ont pas d’équivalent chez la souris et dont l’exploration devra être poursuivie pour obtenir une vraie compréhension détaillée de la génétique des immunoglobulines humaines. Abstract : A better understanding of B cell homeostasis is key to controlling the diseases in which they are involved. Memory B cells acquire their identity both through transcriptomic and epigenetic changes following activation, and through definitive genetic remodeling of the antigen receptor (BCR). This thesis explored as yet poorly understood aspects of these genetic rearrangements, with a specific focus on singular non-coding sequences of the human IgH locus: repetitive sequences distributed across the locus (notably at superenhancers and downstream of constant genes), G4-rich sequences, lncRNA-transcribed sequences. These singular sequences could play a role in regulating the physiology of the locus and are themselves potentially involved in IgH locus recombination during Ig class switching or in the termination of BCR expression that often follows B activation. In parallel, this thesis also continued to track down a fifth human IgG subclass, IgG5, potentially encoded by the yg pseudogene. Taken together, these elements reveal a specific landscape of the human IgH locus, some aspects of which have no equivalent in mice, and which will need to be explored further to obtain a truly detailed understanding of the genetics of human immunoglobulins. | |||