Université de Rennes Qualité, transparence et reproductibilité du développement clinique des thérapies ciblées en oncologie Quality, transparency and reproducibility in the clinical development of targeted therapies in oncology phase Irecherche de dosetransparencereproductibilité phase Idose-findingtransparencyreproducibility Essais cliniques de phase I Reproductibilité (sciences) Cancérologie expérimentale Inhibiteurs des protéines kinases Les essais d’escalade de dose en oncologie reposent majoritairement sur des méthodes algorithmiques dont les performances sont critiquées depuis de nombreuses années pour leur incertitude à définir des doses optimales. Il est recommandé d’abandonner ces designs au profit de méthodes basées sur la modélisation ayant des propriétés statistiques intéressantes. Les inhibiteurs de protéines kinases (PKI) constituent un ensemble de « petites molécules » qui ont connu un essor important depuis les années 2000. Nous avons donc choisi cette classe thérapeutique afin de (i) décrire les études de recherche de dose effectuée en oncologie (ii) caractériser le niveau de transparence de cette littérature en termes de publication et qualité du reporting (iii) appliquer de récentes méthodes de méta-analyse afin d’améliorer la précision de la dose à recommander et (iv) analyser la diffusion des résultats dans la littérature d’un essai clinique. Notre revue systématique a permis d’identifier 417 PKI évalués en monothérapie dans au moins un essai d’escalade de dose. Parmi les essais d’escalade de dose terminés, seuls deux tiers ont été publiés, avec un délai médian de 6,3 années à compter du début d’essai. Concernant les designs utilisés, seuls 10 % des essais reposent sur des méthodes basées sur la modélisation ; ces méthodes n’ont donc pas réussi à s’imposer face aux méthodes algorithmiques. Les méta-analyses ont été appliquées aux données de phase I recueillies de 20 PKI. Près de 30 % des études incluses ne présentaient pas les données suffisantes de compréhension de la méthode ou des résultats. Les estimations des doses recommandées obtenues manquaient de précision car elles étaient associées à une grande variabilité. Nous avons étudié la diffusion des résultats du seul essai pivot à l’appui des demandes d’approbation d’un PKI, le tivozanib. Les résultats de cet essai présentaient des risques de biais et limites les rendant potentiellement non concluants. Ils ont été diffusés dans la littérature scientifique très souvent partiellement et de manière inadéquate pouvant affecter leur appréciation. En conclusion, ces résultats soulignent la nécessité d’améliorer la qualité et la transparence de ces études en termes de choix de design, de reporting et de biais de publication. Dose escalation trials in oncology are mainly based on algorithmic methods whose performance has been criticized for many years for their uncertainty in defining optimal doses. It is recommended that these designs be abandoned in favor of modeling-based methods with interesting statistical properties. Protein kinase inhibitors (PKI) are a group of "small molecules" that have experienced significant growth since the 2000s. We therefore chose this therapeutic class in order to (i) describe the dose-finding trials carried out in oncology (ii) characterize the level of transparency of this literature in terms of publication and reporting quality (iii) apply recent meta-analysis methods to improve the precision of the recommended dose and (iv) analyze the dissemination of results in the literature of a clinical trial. Our systematic review identified 417 PKIs evaluated as monotherapy in at least one dose-escalation trial. Of the completed dose escalation trials, only two-thirds were published, with a median delay of 6.3 years from trial initiation. As for the designs used, only 10% of trials relied on modeling-based methods; these methods have therefore failed to establish themselves in the face of algorithmic methods. Meta-analyses were applied to Phase I data collected from 20 PKIs. Nearly 30% of the included studies did not present sufficient data to understand the method or the results. Estimates of recommended doses lacked precision as they were associated with high variability. We studied the dissemination of results from the only pivotal trial supporting applications for approval of a PKI, tivozanib. The results of this trial presented risks of bias and limitations making them potentially inconclusive. They were often published in the scientific literature in a partial and inadequate manner, which could affect their assessment. In conclusion, these results underline the need to improve the quality and transparency of these studies in terms of choice of design, reporting and publication bias. Electronic Thesis or DissertationText fr en application/pdf1 : 12643 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/d0630ca9-fc34-42c8-b297-b8912c223b76 Caquelin Laura 1996-10-04 FR 284393185 lauracaquelin@gmail.com 2023URENB070 http://www.theses.fr/2023URENB070 2023-12-18 Epidémiologie, analyse de risque, recherche clinique Université de Rennesthesis.degree.grantor_1 26693823X Doctorat non ouiLaviolleBrunointervenant_1075597721OgerEmmanuelintervenant_2075605562MassardChristopheintervenant_3110786017LaviolleBrunointervenant_1075597721BelinLisaintervenant_4203944941LaporteSilvyintervenant_5160541662CucheratMichelintervenant_6035521384 SVSecoleDoctorale_1 264825152 Centre d'investigation clinique de Rennes partenaireRecherche_1 179954776 IRSET partenaireRecherche_2 177984775 ddc:610 LaviolleBrunoOgerEmmanuelMassardChristopheBelinLisaLaporteSilvyCucheratMichelUniversité de RennesSVS Centre d'investigation clinique de Rennes IRSET ASCII PDF 12946940 restriction 2023-12-18 2025-06-18 restriction 2023-12-18 2025-06-18