Université de Rennes Contrôle post-transcriptionnel de l'expression génétique par CELF1dans le développement et les pathologies du cristallin Post-transcriptional control of gene expression by CELF1 in lens development and pathology CristallinCataracteCelf1Épissage alternatifiCLIP-seqOrganoïde LensCataractCelf1Alternative splicingiCLIP-seqOrganoid Cristallin Cataracte (maladie) Protéines de liaison à l'ARN Épissage alternatif Le cristallin permet à la lumière de se focaliser sur la rétine. Son opacification due à l'âge, à des facteurs environnementaux ou à certaines variations génétiques provoque une cataracte pouvant conduire à une cécité. Le contrôle post-transcriptionnel exercé par la protéine de liaison à l'ARN CELF1 est critique pendant le développement du cristallin. Au cours de ma thèse, j'ai identifié les cibles ARN de CELF1 dans le cristallin afin de comprendre les régulations post-transcriptionnelles qu'elle exerce et les causes de la cataracte observée en absence de cette protéine. J'ai d'abord mené une analyse transcriptomique par RNA-seq sur des cristallins de souris nouveau-nées pour décrire à l'échelle globale les perturbations transcriptomiques qui se produisent dans le cristallin déficient en CELF1. J'ai ensuite recherché les ARN dont l'épissage alternatif est régulé par CELF1 dans le cristallin. Dans ce but, j'ai intégré différentes approches omiques: profilage d'expression par RNA-seq, et identification des sites de liaison de CELF1 sur ses ARN ligands par iCLIP-seq. J'ai ainsi notamment démontré que CELF1 contrôle l'épissage alternatif de sept ARNm codant des protéines associées au cytosquelette: Ablim1, Ctnna2, Clta, Ywhae, Septin8, Sptbn1 et Ank2. Enfin, j'ai caractérisé un nouveau modèle d'organoïde de cristallin qui peut reproduire certains processus du développement du cristallin. Ce modèle pourrait être un outil précieux pour la communauté de recherche sur le cristallin. The ocular lens allows light to focus on the retina. Its opacification due to age, environmental factors, or genetic risks causes cataracts that can lead to blindness. The post-transcriptional control exerted by the RNA-binding protein CELF1 is critical during lens development. During my thesis, I identified the RNA targets of CELF1 in the lens to uncover the post-transcriptional regulations it exerts and the causes of the cataract observed in the absence of this protein. I first carried out an RNA-seq transcriptomic analysis of newborn mouse lenses to describe on a global scale the transcriptomic perturbations that occur in Celf1-deficient lenses. I then looked for RNAs whose alternative splicing is regulated by CELF1. To this end, I integrated different omics approaches: expression profiling by RNA-seq and identification of CELF1 binding sites on its RNA ligands by iCLIP-seq. Notably, I demonstrated that CELF1 controls the alternative splicing of seven mRNAs encoding cytoskeleton-associated proteins : Ablim1, Ctnna2, Clta, Ywhae, Septin8, Spbn1, and Ank2. Finally, I characterized a new lens organoid model that can mimic some processes of lens development. This model could be a valuable tool for the lens research community. Electronic Thesis or DissertationText en application/pdf1 : 30899 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/9e8d9ee4-8222-40f1-bc9f-34e7ac12514e Duot Matthieu 1996-12-20 fr 274630575 duot.matthieu@gmail.com 2023URENB041 http://www.theses.fr/2023URENB041 2023-10-24 Biologie cellulaire, biologie du développement Universite de Rennesthesis.degree.grantor_1 26693823X Doctorat non ouiPaillardLucintervenant_1139197494PerronMurielintervenant_208846847XGautier-CourteilleCaroleintervenant_5139197583LachkeSalil A. intervenant_6274635968Behm-AnsmantIsabelleintervenant_3160574234MoralesJuliaintervenant_4160394643 SVSecoleDoctorale_1 264825152 IGDR partenaireRecherche_1 178579254 ddc:610 PaillardLucPerronMurielBehm-AnsmantIsabelleMoralesJuliaGautier-CourteilleCaroleLachkeSalil A. Universite de RennesSVS IGDR ASCII PDF 31640295