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| Fonction mitochondriale et réparation épithéliale dans un modèle cellulaire de rectocolite hémorragique (Mitochondrial function and epithelial repair in a cellular model of ulcerative colitis) Rochdi, Sarah - (2023-09-21) / Universite de Rennes - Fonction mitochondriale et réparation épithéliale dans un modèle cellulaire de rectocolite hémorragique
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Bouguen, Guillaume Discipline : Nutrition et pathologies métaboliques Laboratoire : Nutrition, métabolismes et cancer (NuMeCan) Ecole Doctorale : SVS Classification : Médecine et santé Mots-clés : Rectocolite hémorragique, réparation épithéliale, fonction mitochondriale, modèle organoïde humain
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Résumé : L’obtention d’une cicatrisation de la muqueuse au cours de la rectocolite hémorragique (RCH) s’est imposée comme un objectif thérapeutique essentiel pour la prévention des complications de la maladie. Comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la réparation épithéliale permettrait d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. L’objectif de ce travail était de développer un modèle d’organoïdes coliques humains pour étudier la fonction mitochondriale au cours de la réparation épithéliale suite à un épisode inflammatoire. Ce travail a permis de mettre au point un modèle d’organoïdes RCH reproduisant un épisode inflammatoire (stress RCH) suivi d’une réparation épithéliale. Une modification du métabolisme énergétique associé à une dysfonction mitochondriale a été mise en évidence dans les cellules épithéliales des organoïdes coliques humains. Une modulation des voies métaboliques énergétiques (glycolyse, métabolisme des acides aminés, métabolisme lipidique) a été observée et suggère une adaptation en réponse aux perturbations mitochondriales. La phase de réparation épithéliale a été induite dans le modèle d’organoïdes montrant la capacité de prolifération des cellules souches et progénitrices reconstituer l’épithélium colique. De plus, cette réparation est associée à une restauration de la fonction mitochondriale via la phosphorylation oxydative. L’importance de l’apport en substrat énergétique dans la réparation épithéliale a été soulignée dans ce travail. Ces pistes restent à être explorées au travers des études cliniques présentées dans ce manuscrit et d’études mécanistiques plus poussées. L’ensemble de ces travaux indique que la restauration de la fonction mitochondriale est cruciale pour soutenir la réparation épithéliale et permettre de restaurer l’homéostasie intestinale pour favoriser une rémission à long terme du patient. Abstract : Achieving mucosal healing in ulcerative colitis (UC) has emerged as an essential therapeutic goal for the prevention of disease complications. Understanding the cellular and molecular mechanisms involved in epithelial repair would enable the identification of new therapeutic targets. The aim of this work was to develop a human colonic organoid model to study mitochondrial function during epithelial repair following an inflammatory episode. This work led to the development of a UC organoid model reproducing an inflammatory episode (UC stress) followed by epithelial repair. A modification of energy metabolism associated with mitochondrial dysfunction was demonstrated in the epithelial cells of human colonic organoids. Modulation of metabolic energy pathways (glycolysis, amino acid metabolism, lipid metabolism) was observed, suggesting adaptation in response to mitochondrial perturbations. The epithelial repair phase was induced in the organoid model, demonstrating the proliferative capacity of stem and progenitor cells to reconstitute the colonic epithelium. Moreover, this repair is associated with a restoration of mitochondrial function via oxidative phosphorylation. The importance of energy substrate supply in epithelial repair has been highlighted in this work. These avenues remain to be explored through the clinical studies presented in this manuscript and further mechanistic studies. Taken together, this work suggests that restoring mitochondrial function is crucial to supporting epithelial repair and restoring intestinal homeostasis to promote long-term patient remission. | |||