Université de Rennes 1 Recherche de facteurs prédictifs de toxicité sévère à la capécitabine chez les patientes traitées pour un cancer du sein : une étude rétrospective Investigation of possible predictive factors for severe capecitabine toxicity in patients treated for breast cancer: a retrospective study CapécitabineCancer du seinUracileDéficit en dihydropyrimidine déshydrogénaseToxicité CapecitabineBreast cancerUracilDihydropyrimidine dehydrogenase deficiencyToxicity Capécitabine Toxicologie Cancer du sein Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase Uracile Contexte : Le déficit enzymatique en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est la principale cause de toxicité sévère à la capécitabine. Selon les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS), son dépistage doit être réalisé par la mesure de l'uracilémie en France, et une réduction de dose de capécitabine s'impose en cas de valeur > 16 ng/ml. Une adaptation de la dose est également recommandée en cas d'altération de la fonction rénale ou d'âge avancé. Cependant, malgré ces ajustements, des toxicités sévères (≥ grade 3) ou invalidantes (grade 2) persistent. Patients et méthode : Nous avons recueilli les données de patientes atteintes d'un cancer du sein, traitées par capécitabine au Centre Eugène Marquis (Rennes, France), dans le but d’évaluer le rôle prédictif de l'uracilémie sur la toxicité de la capécitabine et de mettre en évidence d'autres facteurs prédictifs de toxicité. L'objectif principal était la survenue de toxicités de grade ≥ 2 (CTCAE 5.0) sous capécitabine. Les objectifs secondaires étaient la survenue de diarrhées de grade ≥ 2, de diarrhées de grade ≥ 3 et de toxicités tardives de grade ≥ 3. Résultats : Entre avril 2020 et juin 2021, 143 patientes ont été inclues dans l'étude. Les principales caractéristiques de notre population étaient : âge médian 62 ans (30-90), ECOG-PS médian 1 (0-3), prédominance de carcinome infiltrant non spécifique (48%), créatinémie médiane 61 umol/l (41-132), uracilémie médiane 9.3 ng/ml (3.6-22.1) dont 3 patientes (2%) avec une uracilémie > 16 ng/ml, une dose médiane de capécitabine de 918 mg/m2 × 2/jour (404-1505) et un traitement principalement utilisé dans un contexte métastatique (80%). Au total, 90 patientes (63%) ont présenté des toxicités de grade ≥ 2, dont 23 de grade 3 (16%). Aucune toxicité de grade 4 ou 5 n'est survenue. Les toxicités de grade 3 les plus fréquentes étaient la diarrhée (5.6 %) et le syndrome main-pied (4.9 %). Aucun facteur prédictif de toxicité de grade ≥ 2 n'a été identifié et l'uracilémie n'était prédictive d'aucune toxicité d'intérêt. En analyse univariée, la créatinémie médiane (72 vs 61 umol/l, p=0.009) et l'âge médian (72 vs 60 ans, p=0.012) étaient plus élevés en présence de diarrhée de grade ≥ 3 qu'en l'absence de diarrhée, mais ces associations n'ont pas été confirmées en analyse multivariée. Discussion : Notre étude inclut la plus grande cohorte de patientes traitées par capécitabine pour un cancer du sein depuis l'introduction de la mesure obligatoire de l'uracilémie avant traitement par fluoropyrimidine. Selon un modèle de prescription en vie réelle, peu de toxicités sévères persistent sous capécitabine, et l'uracilémie n'est plus un facteur de risque de toxicité sévère, probablement du fait des adaptations thérapeutiques réalisées. Background: Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) enzyme deficiency is the main cause of severe capecitabine toxicity. According to the recommendations of the French National Authority for Health (HAS), screening should be performed by uracilemia in France, with a reduction of the capecitabine dose in case of a value > 16 ng/ml. Dose adjustment is also recommended in case of impaired renal function or advanced age. However, despite this adjustment, severe (≥ grade 3) or disabling (grade 2) toxicities persist. Patients and method: We collected data from breast cancer patients treated with capecitabine at the Eugène Marquis Centre (Rennes, France), in order to evaluate the predictive impact of uracilemia on capecitabine toxicity and to investigate other predictive factors of toxicity. The primary objective was the occurrence of grade ≥ 2 toxicities (CTCAE 5.0) on capecitabine. The secondary objectives were the occurrence of grade ≥ 2 diarrhea, grade ≥ 3 diarrhea and grade ≥ 3 late toxicities. Results: Between April 2020 and June 2021, 143 patients were included in the study. The main characteristics of our population were : median age 62 years (30-90), median ECOG-PS 1 (0-3), predominantly invasive non- specific carcinoma (48%), median creatinemia 61 umol/l (41-132), median uracilemia 9.3 ng/ml (3.6-22.1) including 3 patients (2%) with uracilemia > 16 ng/ml, median capecitabine dose 918 mg/m2 bid (404-1505) and treatment predominantly used in the metastatic setting (80%). A total of 90 patients (63%) experienced grade ≥ 2 toxicities, of which 23 were grade 3 (16%). No grade 4 or 5 toxicities occurred. The most frequent grade 3 toxicities were diarrhea (5.6%) and hand-foot syndrome (4.9%). No predictors of grade ≥ 2 toxicity were identified and uracilemia was not predictive of any toxicity of interest. In univariate analysis, median creatinemia (72 vs 61 umol/l, p=0.009) and median age (72 vs 60 years, p=0.012) were higher in the presence of grade ≥ 3 diarrhea than in the absence, but these associations were not confirmed in multivariate analysis. Discussion: Our study includes the largest cohort of patients treated with capecitabine for breast cancer since the introduction of mandatory pre-treatment uracilemia measurement. In a real-life prescribing model, few severe toxicities persist with capecitabine, and uracilemia is no longer a risk factor for severe toxicity, probably due to the therapeutic adjustments made. Electronic Thesis or DissertationText en application/pdf1 : 2453 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/8e8442ae-6b9f-47cd-b11e-2ffdde1bb98a Letissier Octave 1995-11-09 FR 274058618 letissier.octave@gmail.com 2023URENM081 http://www.theses.fr/2023URENM081 2023-06-30 Oncologie médicale. Universite de Rennesthesis.degree.grantor_1 26693823X Doctorat (thèse d'exercice) non nonLe DuFannyintervenant_1188160817 ddc:610 Le DuFannyUniversite de RennesSciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophie ASCII PDF 2511628 confidentialité 2023-06-30 2024-06-30 restriction 2023-06-30 2024-06-30