SCD-Universite de Rennes 1 Facteurs de variabilité de la relation concentration-effet des bêta-lactamines administrées à forte posologie : arguments pour une optimisation de l’antibiothérapie dans l’endocardite infectieuse Variability factors of beta-lactam concentration-effect relationship in infective endocarditis concentration effet toxicité Staphylococcus aureus bêta-lactamines concentration effect toxicity Staphylococcus aureus beta lactams Toxicologie Staphylocoque doré Bêta-lactamines Endocardite infectieuse Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) des bêta-lactamines permet l’individualisation de la prise en charge d'infections profondes comme l’endocardite infectieuse (EI). La faible diffusion supposée au site infectieux, à savoir les valves cardiaques, est un des éléments qui justifie leur administration à forte dose par voie intra-veineuse. Ainsi, les patients atteints d’EI se voient donc exposés à de fortes concentrations bêta-lactamines pendant 2 à 6 semaines. Dans ce contexte, la survenue d’une neurotoxicité ou d’une néphrotoxicité aux bêta-lactamines peut être lourde de conséquences. Or il existe peu de données de diffusion des bêta-lactamines dans les valves cardiaques et le lien concentration-neurotoxicité des bêta-lactamines est mal documenté en particulier pour l’amoxicilline. Enfin, dans un contexte d’augmentation de l’incidence des EI staphylococciques, la réponse microbiologique aux antibiotiques dans la prise en charge de l’EI à S. aureus est elle-même mal décrite et nécessite d’être évaluée en condition biofilm. Ainsi, la première partie de ce travail a permis d’identifier un seuil de concentrations neurotoxiques en amoxicilline par l’exploitation d’un entrepôt de données intra-hospitalières. La deuxième partie du travail a permis de caractériser au sein d’un essai prospectif une diffusion conséquente des bêta-lactamines au sein des valves cardiaques, en particulier de l’amoxicilline avec un ratio diffusion médian plasma:valve de 62%. Enfin la mise au point d’un modèle ex vivo d’EI à S. aureus sur valves humaines a permis la comparaison de l’activité anti-biofilm de la vancomycine,et d’un lipoglycopeptide; la dalbavancine et d’identifier une activité éradicatrice du biofilm marquée pour cette dernière, fournissant un élément supplémentaire de l’acitivé de la dalbavancine dans l’EI. L’ensemble de ces données a permis d’affiner la fenêtre thérapeutique des anti-infectieux indiqués dans la prise en charge de l’endocardite. Beta-lactam therapeutic drug monitoring (TdM) is routinely performed, particularly in the management of deep infections such as infective endocarditis (IE). Diffusion to the site of infection, i.e. the heart valves, is supposed to be low, justifying high-doses intravenous administration. Thus, patients are exposed to high concentrations for 2-6 weeks. In this context, the onset of beta-lactam neurotoxicity or nephrotoxicity may have serious consequences. However, there is poor knowledge about the diffusion of beta-lactams in the heart valves and their concentration-neurotoxicity relationship, especially for amoxicillin. Finally, in a context of increasing incidence of staphylococcal IE, the microbiological response to antibiotics in S. aureus IE is itself poorly described and needs to be assessed in biofilm growing conditions. Thus, the first part of this work identifed a threshold of neurotoxic concentrations of amoxicillin using our hospital data warehouse. The second part of this work characterised in a prospective trial a consequent diffusion rate of beta-lactams within the heart valves, in particular for amoxicillin with a median plasma:valve diffusion ratio of 62%. Finally, the implementation of an ex vivo model of S. aureus IE on human valves confirmed the antibiofilm activity of penicillin M currently used on methicillin-sensitive strains. The comparison of the anti-biofilm activity of vancomycin, currently recommended for methicillin-resistant S. aureus strains, and a new lipoglycopeptide, dalbavancin, identified a marked biofilm-eradicating activity for the latter, provinding an additional evidence of dalbavancin activity in IE. Electronic Thesis or DissertationText fr en application/pdf1 : 12374 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/a08de5f0-22f1-41ba-8916-e95ac3e72999 Lalanne Parpaleix Sébastien 1990-08-28 FR 258094567 sebastien.lalanne@chu-rennes.fr 2023URENB013 http://www.theses.fr/2023URENB013 2023-03-27 Sciences pharmaceutiques Universite de Rennes thesis.degree.grantor_1 26693823X Doctorat non ouiRevesyMatthieuintervenant_1080146627FlécherErwanintervenant_209902019XVerdierMarie-Clémenceintervenant_3110197909Le BerreRozennintervenant_4059221690CazanaveCharlesintervenant_5114644349DjeradaZoubirintervenant_6144120518 SVSecoleDoctorale_1 267605838 ARN régulateurs bactériens et médecine (BRM) partenaireRecherche_1 179960938 ddc:610 RevesyMatthieuFlécherErwanVerdierMarie-ClémenceLe BerreRozennCazanaveCharlesDjeradaZoubirUniversite de Rennes SVS ARN régulateurs bactériens et médecine (BRM) ASCII PDF 12670902