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| Contrôle de l’hyperplasie intestinale par la kinase PAR-4/LKB1 chez Caenorhabditis elegans (Control of intestinal hyperplasia by the PAR-4/LKB1 kinase in Caenorhabditis elegans) Demouchy, Flora - (2022-12-02) / Universite de Rennes 1 - Contrôle de l’hyperplasie intestinale par la kinase PAR-4/LKB1 chez Caenorhabditis elegans
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Michaux, Grégoire; Pacquelet, Anne Discipline : Biologie cellulaire, biologie du développement Laboratoire : IGDR Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : intestin, C. elegans, spécification cellulaire, hyperplasie, embryogenèse, lignage cellulaire, PAR-4
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Résumé : La protéine de polarité et suppresseur de tumeur PAR-4/LKB1 est considérée comme un régulateur majeur de la physiologie intestinale. Son activation ectopique est suffisante pour induire la formation de microvillosités apicales dans des lignées cellulaires intestinales cancéreuses, tandis que des mutations du gène lkb1 sont responsables du syndrome de Peutz-Jeghers (PJS) dans lequel les patients développent des polypes intestinaux bénins. Il est crucial de mieux caractériser son rôle dans les entérocytes in vivo. Pour ce faire, nous avons utilisé la microscopie confocale et électronique pour observer l'épithélium intestinal chez les embryons C. elegans mutants par-4. De manière surprenante, PAR-4 n'est pas strictement requise pour la polarité intestinale et la formation de microvillosités. Cependant, les embryons par-4 présentent des entérocytes supplémentaires, ce qui entraîne des défauts dans l'architecture du tissu, notamment des déformations de la lumière. Des expériences de lignage ont révélé que le nombre excessif d’entérocytes présents dans les embryons par-4 n’est pas induit par une hyperprolifération cellulaire, mais par des défauts de spécification. Alors que dans les embryons contrôles, les entérocytes proviennent tous du blastomère E, dans les embryons par-4, des entérocytes supplémentaires naissent également à partir du blastomère C. Ce travail révèle une nouvelle fonction nécessaire de PAR-4 pour restreindre l’acquisition du destin intestinal au lignage E. Abstract : The polarity and tumor suppressor protein PAR-4/LKB1 is thought to be a major regulator of intestinal physiology. Its ectopic activation is indeed sufficient to induce apical microvilli formation in intestinal cancer cell lines. Moreover, mutations in the lkb1 gene are responsible for the Peutz-Jeghers syndrome (PJS) in which patients develop benign intestinal polyps. As this master kinase acts via various signaling pathways, it is crucial to better characterize its role in enterocytes in vivo. To do so, we used confocal and electron microscopy to observe the intestinal epithelium in C. elegans par-4 mutant embryos. Surprisingly, PAR-4 is not strictly required for intestinal polarity and microvilli formation. However, par-4 mutant embryos display extra enterocytes, which lead to striking defects in tissue architecture, notably to strong lumen deformations. Lineage experiments revealed that PAR-4 does not control the number of enterocytes by regulating cell proliferation, but rather by controlling cell fate specification during embryogenesis. While in wild type embryos intestinal cells exclusively arise from the E blastomere, in par-4 mutants additional enterocytes arise from the C blastomere. Thus, PAR-4 prevents intestinal specification in the C lineage of wild type embryos. This work reveals a novel function of PAR-4 in the regulation of cell fate specification during embryogenesis. This appears to be essential to prevent intestinal hyperplasia in C. elegans. | |||