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| Impact de la fluidité phénotypique sur l'hétérogénéité et la progression du carcinome hépatocellulaire humain (Impact of phenotypic fluidity of the heterogeneity and progression of human hepatocellular carcinoma ) Desquilles, Lise - (2022-11-25) / Universite de Rennes 1 - Impact de la fluidité phénotypique sur l'hétérogénéité et la progression du carcinome hépatocellulaire humain
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Musso, Orlando Discipline : Génétique, génomique et bioinformatique Laboratoire : Nutrition, métabolismes et cancer (NuMeCan) Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : plasticité phénotypique, spectre d'agressivité, gènes oncofœtaux, β-caténine, cellules souches cancéreuses
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Résumé : Le carcinome hépatocellulaire est le sixième cancer le plus fréquent dans le monde et le deuxième cancer le plus mortel. Alors que son incidence augmente dans les pays développés, son hétérogénéité complique la prise en charge thérapeutique. Les taux de mortalité et de récidive élevés en font un problème de santé publique majeur. Ces deux dernières décennies, des études transcriptomiques ont mis en évidence les deux classes majeures de CHCs : les CHCs prolifératifs et les CHCs non prolifératifs qui diffèrent par des caractéristiques histologiques, cliniques et moléculaires, ainsi que par le devenir des patients. Deux dimensions expliquent en partie l’hétérogénéité tumorale : le ratio prolifération/différenciation et la zonation métabolique. Notre objectif était la description des mécanismes à l’origine de l’hétérogénéité observée dans les CHCs, ainsi que leur implication dans la progression tumorale. Nous avons ainsi montré que la distribution de l’hétérogénéité des CHCs peut être modélisée in vitro, suivant un modèle cellulaire de plasticité phénotypique, depuis des cellules hépatocyte-like, jusqu’aux cellules souches cancéreuses. Les différents phénotypes sont liés à des modifications du profil immunitaire, métabolique, épigénétique et à la rétrodifférenciation des cellules différenciées en cellules immatures au potentiel invasif et métastatique. Nos résultats suggèrent également qu’une distribution continue, telle qu’un spectre, est la description la plus adaptée de l’hétérogénéité tumorale, traduisant au mieux la réalité histologique et moléculaire observées en pratique clinique. Abstract : Hepatocellular carcinoma is the sixth most common cancer in the world and the second cause of cancer-related death. While its incidence is increasing in developed countries, its heterogeneity challenges its therapeutic management. The high mortality and recurrence rates make it a major public health issue. Over the last two decades, transcriptomic studies have highlighted the two major classes of HCCs: proliferative and non-proliferative, which differ in histological, clinical and molecular characteristics, as well as in patient outcome. Two dimensions partly explain tumor heterogeneity: the proliferation/differentiation ratio and metabolic zonation. Our objective was to describe the mechanisms underlying HCC heterogeneity, as well as their implication in tumor progression. Using an HCC cell model of phenotypic plasticity, we showed that the distribution of HCC heterogeneity can be modeled in vitro, from hepatocyte-like cells to cancer stem cells. The different phenotypes are related to changes in the immune, metabolic and epigenetic profiles and to the retrodifferentiation of differentiated cells into cancer stem/progenitor cells with highly invasive and metastatic potential. Our results also suggest that a continuous distribution, such as a spectrum, is the most appropriate description of tumor heterogeneity, best reflecting the histological and molecular reality observed in clinical practice. | |||