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| Développement de nouveaux inhibiteurs d'IRE1 pour le traitement adjuvant du glioblastome (Development of a novel blood-brain-barrier permeable IRE1 inhibitors for adjuvant therapy in glioblastoma.) Langlais, Timothy - (2022-12-13) / Universite de Rennes 1 - Développement de nouveaux inhibiteurs d'IRE1 pour le traitement adjuvant du glioblastome
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Carreaux, François; Gouault, Nicolas Discipline : Chimie moléculaire et macromoléculaire Laboratoire : ISCR Ecole Doctorale : Matière, Molécules et Matériaux Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie Mots-clés : Glioblastome, IRE1, Inhibiteurs kinase, Relations Structure-Activité
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Résumé : Le glioblastome multiple est l’un des cancers primaires les plus agressifs et le traitement actuel, basé sur le protocole de Stupp, montre ses limites avec une survie médiane proche de 15 mois et une rechute quasi-systématique. Récemment, des études ont montrées la possibilité de resensibiliser les cellules cancéreuses à la chimiothérapie par l’utilisation de petites molécules actives sur IRE1, une protéine transmembranaire du réticulum endoplasmique. Cette protéine est activée en conditions de stress protéique, intrinsèques des cellules cancéreuses, et permet à la cellule de s’adapter aux différentes modifications physiologiques qu’elle peut subir, traitements pharmacologiques compris. Depuis quelques années, les recherches effectuées au sein de l’équipe PROSAC ont permis la découverte d’une molécule nommée Z4P. Cette dernière, capable de passer la barrière hémato-encéphalique, inhibe IRE1 et ses activités associées afin de resensibiliser les cellules de glioblastome à la chimiothérapie. Lorsque Z4P est utilisé en combinaison avec un agent de chimiothérapie, le Témozolomide, on observe sur des modèles murins xénogreffés de GB humain une diminution significative de la taille des tumeurs, sans rechute. Ce manuscrit relate le travail de thèse effectué pour l’étude des Relations Structure-Activité de Z4P afin de mieux comprendre son mode de liaison et d’en améliorer les propriétés physico-chimiques. Abstract : Glioblastoma multiform is one of the most aggressive primary brain cancers and the current treatment, based on Stupp protocol, marginally improves survival (15 months) with near-systematic relapse. Recently, studies have shown the possibility to resensitize cancer cells to chemotherapy using small molecules active on IRE1, a transmembrane protein of the endoplasmic reticulum. This protein is activated under proteic stress, intrinsic conditions of cancer cells, and allows the cell to adapt to the various physiological modifications it may undergo, including pharmacological treatments. Recently, research conducted by the PROSAC team has led to the discovery of a small molecule named Z4P. This blood-brain-barrier permeable compound can inhibits IRE1 and its associated activities in order to resensitize glioblastoma cells to chemotherapy. When Z4P is used in combinaison with Temozolomide, a chemotherapy agent, we observe in murine models xenografted with human GB a significant decrease in tumor size, without relapse. This manuscript relates the work carried out on the Structure-Activity Relationships study of Z4P in order to better understand its binding mode and to improve its drug-likeness. | |||