Université de Rennes 1 Description d'un nouveau syndrome génétique rare : les variants tronquants dans le dernier exon du gène FOSL2 sont associés à un trouble du neuro-développement avec aplasie du scalp et dysplasie de l'émail Description of a new rare genetic syndrome: FOSL2 truncating variants in the last exon cause a neurodevelopmental disorder with scalp and enamel defects FOSL2FRA-2aplasie du scalpdysgénésie de l’émailcomplexe AP-1Syndrome d’Adams-Oliver FOSL2FRA-2aplasia cutis congenita of scalpenamel hypoplasiaAP-1 complexAdams-Oliver syndrome Maladies héréditaires Troubles du développement ScalpMalformations Émail dentaire Malformations Facteurs de transcription Description d’un nouveau syndrome cliniquement reconnaissable causé par des variants dans le dernier exon du gène FOSL2. Sept variants tronquants ont été identifiés par séquençage de l’exome complet de 11 individus issus de 10 familles différentes. Les individus présentent un phénotype similaire : retard de croissance prénatal, aplasie du scalp avec ou sans défect osseux sous-jacent, trouble du neurodéveloppement et trouble du spectre de l’autisme, hypoplasie de l’émail dentaire et cataracte congénitale. L’expression de l’ARNm dans le sang, analysée par RT-PCR, montre un échappement des variants au mécanisme de dégradation des ARNm nonsenses. Des études de co-immunoprécipitation in vitro et d’inhibition du protéasome dans des cellules HEK293 transfectées ont montrées que les protéines FOSL2 tronquées interagissent avec c-JUN, formant un complexe AP-1 mutant de stabilité accrue. Ces éléments indiquent un rôle pour FOSL2 en pathologie humaine. We investigate the molecular basis of a novel recognizable neurodevelopmental syndrome with scalp and enamel anomalies caused by truncating variants in the last exon of the gene FOSL2, encoding a subunit of the AP-1 complex. Exome sequencing identified 7 mostly de novo truncating FOSL2 variants in 11 individuals from 10 families. Individuals shared a strikingly similar phenotype characterized by prenatal growth retardation, localized cutis scalp aplasia with or without skull defects, neurodevelopmental delay with autism spectrum disorder, enamel hypoplasia and congenital cataracts. Gene expression in blood was analyzed by RT-PCR. In vitro co-immunoprecipitation and proteasome inhibition assays in transfected HEK293 cells were performed to explore protein and AP-1 complex stability. Mutant FOSL2 mRNAs escaped nonsense-mediated mRNA decay. Truncated FOSL2 interact with c-JUN, thus mutated AP-1 complexes could be formed. These findings reveal a new role for FOSL2 in human pathology. Electronic Thesis or DissertationText en application/pdf1 : 2601 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/c89e66e6-1a8d-424d-859f-20e1b1e827ac Cospain Auriane 1995-06-26 FR 268439052 auriane.cospain@gmail.com 2022REN1M137 http://www.theses.fr/2022REN1M137 2022-09-29 Medecine Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat (thèse d'exercice) non ouiPasquierLaurentintervenant_1060903120 ddc:610 PasquierLaurentUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophie ASCII PDF 2663049