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| Caractérisation des effets induits par deux perturbateurs endocriniens modèles dans l'ovaire foetal humain (Characterization of the mechanisms that can be induced by two prototypes of endocrine disruptors in human fetal ovary) Lelandais, Pauline - (2022-06-14) / Universite de Rennes 1 - Caractérisation des effets induits par deux perturbateurs endocriniens modèles dans l'ovaire foetal humain
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Mazaud-Guittot, Séverine Discipline : Toxicologie Laboratoire : IRSET Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : Biologie cellulaire, Biologie moléculaire, Toxicologie, Perturbation endocrinienne, Reproduction, Ovaire fœtal, Kétoconazole, Diéthylstilbestrol
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Résumé : Les perturbateurs endocriniens (PEs) représentent une catégorie émergente de xénobiotiques auxquels nous sommes confrontés au quotidien. Suspectés d’être une des causes de l’augmentation croissante des problèmes de fertilité chez la femme, les mécanismes sous-jacents complexes sont encore trop peu connus. La notion de DOHAD établit un lien entre une exposition précoce à des xénobiotiques et la survenue de maladies à l’âge adulte. En effet, la période fœtale est critique pour la mise en place de la fonction de reproduction chez la femme puisque que c’est au cours de cette fenêtre temporelle que d’importants événements morphologiques et cellulaires surviennent, dont l’établissement du stock de cellules germinales. Savoir reconnaître les substances pouvant altérer le développement ovarien fœtal est donc primordial. Or, les tests réglementaires actuels axés sur le modèle rongeur ne sont pas adaptés à l’Homme. C’est ainsi qu’est né le projet européen FREIA, dont les objectifs sont (i) mieux comprendre les mécanismes de la perturbation endocrinienne dans l’ovaire pour (ii) améliorer les tests réglementaires existants pour la reconnaissance des PEs afin de les rendre plus adaptés à l’Homme. Pour cela, deux molécules modèles de la perturbation endocrine ont été sélectionnées : le Kétoconazole (KTZ) et le Diéthylstilbestrol (DES). Les objectifs de mon travail étaient de mettre à l’épreuve des critères d’étude connus pour caractériser l’effet de ces PEs dans l’ovaire fœtal humain, et d’étendre la palette de méthodes classiques via la mise en évidence de nouveaux tests pertinents. Dans ce contexte, mes travaux montrent, dans un modèle de culture ex vivo, que le KTZ interfère avec le développement de l’ovaire fœtal humain et altère sa fonction endocrine. Ces résultats valident donc le KTZ comme prototype d’inhibiteur de la stéroïdogenèse dans notre modèle. Malgré avoir été sélectionné pour son pouvoir œstrogénomimétique connu, le DES n’affecte pas de façon significative le développement et la fonction endocrine de l’ovaire fœtal humain, mettant en doute la pertinence des méthodes de test utilisées pour la reconnaissance des effets oestrogénomimétiques dans notre modèle. L’exhaustivité des mécanismes d’action de ces deux molécules dans l’ovaire fœtal humain restent à déterminer. Croisées à des études in vivo, in vitro, cliniques et épidémiologiques, les données recueillies sur les effets du KTZ et du DES dans l’ovaire fœtal chez l’Homme permettront le développement de nouveaux Adverse Outcome Pathway de la reproduction féminine. Ensemble, les résultats collectés permettront l’amélioration des critères d’étude pour la détection à l’échelle réglementaire des PEs nuisibles pour la santé reproductive de la femme. Abstract : Endocrine disruptors (EDs) represent an emerging category of xenobiotics with which we are confronted every day. Suspected of being one of the causes of the growing increase in fertility problems in women, the complex underlying mechanisms are still poorly known. The concept of DOHAD establishes a link between early exposure to xenobiotics and the onset of diseases in adulthood. Indeed, the fetal period is critical for the establishment of the reproductive function in women since it is during this time window that important morphological and cellular events occur, including the establishment of the stock of cells germline. To be able to recognize substances that can alter fetal ovarian development is therefore essential. However, current regulatory tests based on the rodent model are not suitable for humans. This is how the European FREIA project was born, its objectives being (i) to better understand the mechanisms of endocrine disruption in the ovary in order to (ii) improve the existing regulatory tests for the recognition of PEs in order to make them more suitable for humans. For this, two model molecules of endocrine disruption have been selected: Ketoconazole (KTZ) and Diethylstilbestrol (DES). The objectives of my work were to test known endpoints to characterize the effect of these PEs in the human fetal ovary, and to extend the range of classical methods by highlighting new relevant endpoints. In this context, my work has shown, in an ex vivo culture model, that KTZ interferes with the development of the human fetal ovary and alters its endocrine function. These results therefore validate KTZ as a prototype of steroidogenesis inhibitor in our model. Despite having been selected for its known estrogenomimetic potency, DES does not significantly affect the development and endocrine function of the human fetal ovary, questioning the relevance of the endpoints used for the recognition of estrogenomimetic effects in our model. The completeness of the mechanisms of action of these two molecules in the human fetal ovary remains to be determined. Combined with in vivo, in vitro, clinical and epidemiological studies, the data collected on the effects of KTZ and DES in the fetal ovary in humans allow the development of new Adverse Outcome Pathways of female reproduction. Together, the collected results allow the improvement of endpoints for the detection, at the regulatory level, of PEs harmful to the reproductive health in women. | |||