Rôle de l’E3-ubiquitine ligase TRIM21 dans la nécroptose induite par TRAIL et dans la progression du carcinome hépatocellulaire (Role of the E3-ubiquitin ligase TRIM21 in TRAIL-induced necroptosis and in hepatocellular carcinoma progression) Kara-Ali, Ghania Hounana - (2022-09-30) / Universite de Rennes 1 - Rôle de l’E3-ubiquitine ligase TRIM21 dans la nécroptose induite par TRAIL et dans la progression du carcinome hépatocellulaire Accéder au document :  https://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversion...

Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse:  Dimanche-Boitrel, Marie-Thérèse; Le Seyec, Jacques Discipline : Cancérologie Laboratoire :  IRSET Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : NASH, CHC, NAFLD, PD-1, PD-L1, TRIM21, Necroptose, TRAIL Carcinome hépatocellulaire Stéatose hépatique non alcoolique Nécroptose Protéines

Résumé : L’E3 ubiquine ligase TRIM21 est une protéine impliquée dans différents processus biologiques tels que l’inflammation, le cycle cellulaire, la mort cellulaire ou encore l’immunité. Or ces différentes voies sont souvent dérégulées dans le cancer. La communauté scientifique s’est alors intéressée de plus près au rôle de TRIM21 dans certains cancers et montre qu’une faible expression de TRIM21 corrèle avec un mauvais pronostic de survie, notamment dans le carcinome hépatocellulaire. Ce dernier est aujourd’hui la 3e cause de mortalité à la suite d’un cancer et son incidence ne cesse de progresser. Différents facteurs contribuent à la pathogenèse, notamment la stéatohépatite non alcoolique, un facteur majeur aujourd’hui de progression vers le cancer du foie, souvent lié à une obésité et une hypoinsulinémie. Ces syndromes métaboliques peuvent mener à l’accumulation de lipides dans le foie, une lipotoxicité et la mort des hépatocytes. Parmi les morts cellulaires, on peut citer la nécroptose, dépendant du recrutement des acteurs moléculaires principaux : RIPK1 ; RIPK3 et MLKL. Des études montrent que cette nécrose programmée dans le carcinome hépatocellulaire dans un contexte de stéatohépatite non alcoolique induit une inflammation qui exacerbe les lésions hépatiques et favorise la progression vers un hépatocarcinome. Lors de ces travaux de thèse, nous avons découvert pour la première fois le recrutement de la protéine TRIM21 au sein du nécrosome suite à un traitement par le ligand de mort TRAIL. Ainsi, sur différents modèles cellulaires et en modulant l’expression de l’E3 ubiquitine ligase, nous avons démontré le rôle de modulateur positif de cette protéine dans la nécroptose induite par TRAIL. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au rôle de TRIM21 dans la progression du carcinome hépatocellulaire dans un contexte de stéatohépatite non alcoolique. Pour ce faire, nous avons induit une hypoinsulinémie chez des souriceaux mâles exprimant ou non la protéine TRIM21. Puis au sevrage, ils ont été soumis à un régime hyperlipidique et riche en cholestérol pendant 4, 8 ou 12 semaines. Les données montrent que les souris n’exprimant pas TRIM21 développent des lésions hépatiques plus sévères, conduisant au développement d’un plus grand nombre de nodules cancéreux. Cette progression tumorale semble être liée à une diminution de l’immunité anti-tumorale. En effet, ces souris surexpriment les points de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1, notamment dans le foie, ce qui favoriserait donc la progression du carcinome hépatocellulaire. En résumé, nous avons démontré d’une part, le rôle de modulateur positif de TRIM21 au cours de la nécroptose induite par TRAIL. D’autre part, nous avons montré le rôle de TRIM21 dans le maintien d’un microenvironnement avec une immunité anti-tumorale active dans le carcinome hépatocellulaire se développant dans un contexte de stéatohépatite non alcoolique. Abstract : The E3 ubiquitin ligase TRIM21 is implicated in a wide range of biological processes such as inflammation, cell cycle, cell death or immunity. These pathways are often found dysregulated in cancer, thus it prompted the interest of cancer research community. Studies have shown a low expression of TRIM21 in different cancers, including hepatocellular carcinoma. Today, liver cancer is the 3rd cause of death by cancer, and different factors contribute to the pathology. Non-alcoholic steatohepatitis, the main factor of liver cancer progression nowadays, is mainly induced by obesity and hypoinsulinemia. These metabolic dysregulations favor lipid accumulation in hepatocytes, lipotoxicity and thus cell death. Among the cell death pathway, necroptosis is dependent on RIPK1, RIPK3 and MLKL recruitment into the necrosome. Some researches show the involvement of this pathway in non-alcoholic steatohepatitis-induced hepatocellular carcinoma by exacerbating liver inflammation. During this thesis, we described for the 1st time the recruitment of the E3 ubiquitin ligase TRIM21 in the necrosome during TRAIL-induced necroptosis. Using different cell lines and by modulating TRIM21 expression, we showed the positive modulator role of TRIM21 in this death pathway. Following these results, we investigated the role of TRIM21 in nonalcoholic steatohepatitis leading to hepatocellular carcinoma using a mouse model. We used diabetic male mice expressing or no TRIM21, and fed them a high-fat high-cholesterol diet for 4, 8 or 12 weeks. Our data show that TRIM21-knockout mice developed more liver lesions and showed higher tumor emergence. This tumor progression seems to be due to the decrease of the antitumor immunity. The TRIM21- knockout mice showed an upregulation of immune checkpoints PD-1 and PD-L1 in the liver, thus promoting hepatocellular carcinoma progression. To sum up, we showed in one hand, the positive modulator role of TRIM21 in TRAIL-induced necroptosis, and on the other hand, we showed how TRIM21 sustains a microenvironment with active anti-tumor immunity to slowdown liver cancer progression developed in a nonalcoholic steatohepatitis context.