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| Les protéines ING2 et ING3 : identification de nouvelles fonctions et implication en cancérologie (ING2 and ING3 proteins: identification of new functions and implication in oncology) Ricordel, Charles - (2022-01-10) / Universite de Rennes 1 - Les protéines ING2 et ING3 : identification de nouvelles fonctions et implication en cancérologie
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Pedeux, Rémy; Desrues, Benoit Discipline : Cancérologie Laboratoire : Chemistry Oncogenesis Stress and Signaling (COSS) Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : ING2, ING3, suppresseur de tumeur, oncogène, mitochondrie
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Résumé : Les protéines ING2 et ING3 sont des protéines suppressives de tumeurs appartenant à la famille des INGs (INhibitor of Growth). Cette famille comprend cinq membres, dont les rôles suppresseurs de tumeur sont de mieux en mieux décrits depuis leur découverte. Le travail de ma thèse a porté sur l’identification de nouvelles fonctions pour les protéines ING2 et ING3. Le premier axe de recherche était centré sur la compréhension du rôle de la protéine ING2 dans le compartiment mitochondrial. Nous avons démontré que la protéine ING2 était importée dans la fraction interne de la mitochondrie et que le système d’import par relais de ponts disulfures était impliqué. Nous avons identifié une interaction entre ING2 et TFAM en relation avec l’ADN mitochondrial. La perte de l’expression d’ING2 modifie l’ultrastructure mitochondriale et protège les cellules tumorales d’une inhibition de la phosphorylation oxydative. En conséquence, nous proposons une nouvelle fonction suppressive de tumeur « gatekeeper » pour ING2, en lien avec l’adaptation métabolique de la cellule tumorale. Le deuxième axe de mon travail s’est concentré sur l’établissement du statut d’expression d’ING2 dans les cancers bronchiques. Nous avons pu démontrer l’importance pronostique de l’expression de la protéine ING2 dans les différents compartiments cellulaires. Puis nous avons démontré que la perte d’expression de ING2 entrainait une sensibilité à l’inhibition de WEE1. Nos résultats suggèrent l’existence d’un contrôle transcriptionnel de ING2 sur la protéine CHK1, activateur principal de la kinase WEE1. Nous établissons donc pour la première fois l’existence d’une vulnérabilité thérapeutique dépendante de l’expression d’une protéine ING dans un modèle tumoral. Le dernier axe de ma thèse s’articulait autour de la meilleure compréhension du rôle de ING3 dans le contexte spécifique du cancer prostatique. Nos travaux confèrent un rôle oncogénique à la protéine ING3 dont l’origine est liée au contrôle d’un réseau transcriptionnel complexe intéressant des gènes impliqués dans le cycle cellulaire et la réponse aux androgènes. Ainsi, nous proposons de modifier le nom de la protéine ING3 au profit de l’appellation « INducer of Growth 3 ». Abstract : ING2 and ING3 are tumor suppressor proteins belonging to the ING (INhibitor of Growth) family. Tumor suppressor roles have been extensively described since the discovery of its five different members. My thesis focused on the identification of new functions for ING2 and ING3 proteins. The first objective was to understand the role of ING2 protein in the mitochondrial compartment. We demonstrated that ING2 protein is imported into the internal mitochondrial fraction, and that the disulfide relay system was involved in this process. We identified an interaction between ING2 and TFAM in relation with mitochondrial DNA. Loss of ING2 expression alters the mitochondrial ultrastructure, and protects tumor cells from oxidative phosphorylation inhibition. We proposed a new « gatekeeper » tumor suppressive function for ING2, in connection with the metabolic adaptation of tumor cells. The second part of my work was dedicated to the description of ING2 expression status in lung cancer. We demonstrated the prognosis significance of ING2 expression in the different cell compartments. We then shown that loss of ING2 expression resulted in susceptibility to WEE1 inhibition. Our results suggest a transcriptional control of ING2 on the CHK1 protein, main activator of WEE1 kinase. We therefore establish for the first time a therapeutic vulnerability dependent on the expression of an ING protein in a tumor model. The last objective of my thesis was to explore the role of ING3 in the specific context of prostate cancer. Our results confers a new oncogenic role for ING3. Its origin is due to a complex transcriptional network depedent on ING3, involving genes that regulates the cell cycle and the response to androgens. We therefore propose to modify the initial name of the ING3 protein in favor of "INducer of Growth 3". | |||