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| Cellules stromales mésenchymateuses en pratique clinique : évaluation et maîtrise de l'hétérogénéité des procédés et des applications (Mesenchymal stromal cells in clinical practice: evaluation and control of the heterogeneity of process an applications) Dulong, Joëlle - (2021-07-09) / Universite de Rennes 1 - Cellules stromales mésenchymateuses en pratique clinique : évaluation et maîtrise de l'hétérogénéité des procédés et des applications
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Tarte, Karin Discipline : Immunologie Laboratoire : Microenvironment, cell differenciation, immunology and cancer Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : Cellules stromales mésenchymateuses, Essais cliniques, Immunorégulation, Sénescence
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Résumé : Depuis leur première utilisation clinique en 2001 dans l’ostéogénèse imparfaite, l’engouement pour le recours aux cellules stromales mésenchymateuses (MSC) comme approche thérapeutique dans le traitement des désordres dysimmunitaires, en médecine régénératrice et plus récemment dans la prise en charge de patients atteints d’une infection à coronavirus (COVID19) ne cesse d’augmenter. Cependant, des résultats contradictoires dus à la variabilité des procédés de production, à la diversité des patients inclus et des pathologies ciblées perturbent le développement de cette approche thérapeutique. De plus, l’hétérogénéité des MSC elles-mêmes rend difficile leur caractérisation fonctionnelle. Par ailleurs, la phase d’amplification en culture n’est pas associée à un risque de transformation mais peut entraîner une entrée en sénescence qui peut impacter leurs propriétés. Initialement, leur efficacité a été attribuée à leur capacité de différenciation, il est maintenant avéré que c’est leur pouvoir immunorégulateur qui. Dans ce travail, nous avons étudié plusieurs facteurs de variabilité qui jouent un rôle dans l’efficacité thérapeutique des MSC. Tout d’abord, nous avons validé que l’origine tissulaire des MSC impacte fortement leurs propriétés : les MSC dérivées du tissu adipeux ont des fonctions immunorégulatrices plus intéressantes que les MSC dérivées de la moelle osseuse pour leur utilisation thérapeutique. Par ailleurs, nous avons démontré que la capacité à inhiber les lymphocytes T diminue lorsque les MSC entrent en sénescence réplicative en raison d’une augmentation de la dégradation de l’enzyme indoléamine 2,3-dioxygénase par le protéasome. Enfin, nous avons montré que dans un contexte inflammatoire, l’interaction des MSC avec les lymphocytes T CD4 via CD40/CD40L entraîne le recrutement des polynucléaires neutrophiles de façon IL8 dépendante. Ainsi, la source tissulaire, l’amplification en culture et la capacité des MSC à interagir avec les cellules immunitaires sont des paramètres qu’il est important d’évaluer grâce à la mise en place de tests de validation afin d’améliorer l’efficacité des études cliniques. Abstract : Since 2001 their use in osteogenesis imperfecta, the craze for mesenchymal stromal cells (MSC) as therapeutic approach in the treatment of immune diseases, in regenerative medicine and more recently in caring coronavirus infected patients (COVID19) is increasing. However, conflicting results due to the variability of production processes, the diversity of included patients and pathologies targeted disrupted the development of this therapeutic approach. Moreover, the cells heterogeneity complicates their functional characterization. In addition, if in vitro amplification is not associated with transformation risk it may lead to senescence possibly impacting their properties. Initially, their effectiveness was attributed to their potential of differentiation, but it has now been confirmed that it comes from their immunoregulatory capacity. In this work, we investigated several factors of variability involved in the therapeutic efficacy of MSC. First, we highlighted an imprinting of tissue source on MSC immune properties: MSC derived from adipose tissue have more interesting immunoregulatory functions than MSC derived from bone marrow regarding their therapeutic use. Furthermore, we have shown that MSC inhibit less efficiency T cell proliferation after reaching senescence due to increased proteasomal degradation of the enzyme indolamine 2,3-dioxygenase. Finally, we have shown that in inflammatory context, the interaction of MSC with CD4 T lymphocytes via CD40/CD40L induces IL8- dependant recruitment of neutrophils. Thus, the tissue source, the in vitro amplification and the capacity of MSC to interact with immune cells are very important parameters we have to evalute throught potency assay to improve efficiency of clinical studies. | |||