Université de Rennes 1 Challenges in the diagnosis of supratentorial tumors with an oligodendroglioma-like component occuring in children and young adults Gliomes diffus de bas grade de sous type pédiatrique et tumeurs glio-neuronales "oligo-like" : caractérisation clinico-pathologique et moléculaire Gliomes diffus de sous-type pédiatriquetumeurs glio-neuronalestumeurs dysembryoplasiques neuro-épithélialesgliomes diffus de bas grade avec altération de la voie des MAPK kinasestumeurs neuro-épithéliales polymorphes du sujet jeune. paediatric-type low-grade gliomaglioneuronal tumor, dysembryoplastic neuroepithelial tumorpolymorphous low-grade neuroepithelial tumor of the youngdiffuse glioma MAPK pathway alteredlong-term epilepsy associated tumor Gliomes Tumeurs cérébralesChez l'enfant Anatomie pathologique Tumeurs‎--Classification Les gliomes diffus de bas grade de sous-type pédiatrique (PLGG) et les tumeurs glioneuronales (GNT) atteignent préférentiellement les enfants et les jeunes adultes et sont à l’origine d’une épilepsie pharmaco-résistante. Histologiquement ces tumeurs sont souvent caractérisées par la présence d’un contingent glial « oligo-like », en particulier dans les gangliogliomes (GG), les tumeurs dysembryoplasiques neuro-épithéliales (DNT) ainsi que dans deux entités récemment décrites : les tumeurs neuro-épithéliales polymorphes du sujet jeune (polymorphous neuroepithelial tumor of the young, PLNTY) et les gliomes diffus de bas grade avec altération des MAPK kinases. De plus ces tumeurs ont en commun des altérations moléculaires activatrices de la voie des MAPK kinases. De part ces caractères communs les PLGG et GNT sont particulièrement difficiles à classer. Dans le but de mieux caractériser ces tumeurs, nous avons réalisé une étude rétrospective multicentrique portant sur 72 prélèvements chirurgicaux et biopsiques de tumeurs gliales et glio-neuronales de localisation supratentorielle de bas grade réalisés entre 2002 et 2020. Dans tous les cas une relecture anatomopathologique centralisée a permis de classer ces tumeurs en trois grands groupes : DNT (présence d’une composante glioneuronale spécifique, n = 19), GG (présence de cellules ganglionnaires dysplasiques, n = 14) et GNT/PLGG (n = 39). Trente-huit cas sur les 72 analysés présentait une altération moléculaire détectée par PCR digitale multiplexe (mdPCR) (mutation BRAFV600E, mutations et duplication de FGFR1). Parmi les cas 34 cas ne présentant pas d’altération, 9/26 avaient un transcrit de fusion détecté par RNAseq. Quarante-six cas ont pu être analysés par profil de méthylation, parmi lesquels 13 avaient un score de méthylation supérieur à 0,84 (28,2%). Un score non informatif (entre 0,84 et 0,3) était retrouvé dans 24 cas (52%). Pour 8 cas le score de méthylation était inférieur à 0,3 (17,5%). Le clustering hiérarchique non supervisé a montré l’existence de deux groupes entre lesquels les GNT/PLGG se répartissaient équitablement. Le groupe LGG/GG réunissait la plupart des tumeurs classées histologiquement en GG, avec une mutation BRAFV600E, une positivité du CD34 et dont le profil de méthylation répondait à la classe de méthylation LGG GG. Le groupe LGG/DNT réunissait les DNT, avec altération de FGFR1, une négativité du CD34 et répondant à la classe de méthylation LGG DNT. Sept cas ont été reclassés en PLNTY. La démarche diagnostique a été résumée dans un algorithme. Cette étude souligne la difficulté à bien classer les tumeurs supratentorielles oligo-like chez les sujets jeunes. Enfin, bien que quatre entités soient actuellement définies pour ce type de tumeurs par la 5ème classification de l’OMS, nos résultats indiquent qu’elles se répartissent en deux groupes biologiquement distincts. Pediatric low-grade glial (PLGG) and glioneuronal tumors (GNT) are associated with drug-resistant epilepsy and occur in children and young adults. An oligodendroglioma-like component is a frequent feature of ganglioglioma (GG), dysembryoplasic neuropepithelial tumors (DNT) and in the two recently described entities: polymorphous low grade neuroepithelial tumor of the young (PLNTY) and diffuse LGG MAPK-altered. These tumors also share genetic alterations activating the MAPK kinase pathway. Therefore, they represent a diagnostic challenge. We retrospectively studied 72 supratentorial LGG or GNT tumors with an oligodendroglioma-like component that we reclassified into three groups: GG (presence of dysplastic neurons, n=14), DNT (presence of glioneuronal element n=19) and GNT/PLGG (n=39). Targeted molecular analysis by multiplexed digital PCR (BRAF, FGFR1 mutations and FGFR1 duplication) found an alteration in 38/72 cases. Among the 34 cases without any alteration, RNA seq revealed a fusion transcript in 9/26. DNA-methylation profiling (n=46) found only 13 cases that displayed a calibrated score > 0.84 (28.2 %). Non informative calibrated score (> 0.3 and < 0.84) was observed in 24 cases (52%). In 8 cases calibrated score was less than 0.3 (17.5%). Unsupervised hierarchical clustering revealed 2 groups in which GNT/PLGG tumors were equally distributed. LGG/GG group was enriched for histologically classified GG, BRAFV600E, CD34 expression and LGG GG methylation class (MC). LGG/DNT group was enriched for histologically classified DNT, FGFR1 alterations, CD34 negative tumors and LGG DNT MC. Seven tumors fulfill diagnostic criteria for PLNTY. A decisional algorithm for histomolecular diagnosis of GG, DNT, PLNTY and LGG MAPK-altered is suggested. Our study highlights the challenges in the diagnosis of supratentorial tumors with an oligodendroglioma-like component occurring in children and young adults and shows that these tumors belong to two major groups of biological relevance although four entities are currently recognized within this spectrum of tumors by WHO CNS5 classification. Electronic Thesis or DissertationText en application/pdf1 : 36841 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/0ad43ead-1bd8-477d-9b90-0c6b822cfd1b Metais Alice 1991-05-03 FR 258089385 metais.alice@gmail.com 2021REN1M068 http://www.theses.fr/2021REN1M068 2021-04-22 Anatomie et cytologie pathologiques Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat (thèse d'exercice) non ouiFigarella-BrangerDominiqueintervenant_1067213642 ddc:610 Figarella-BrangerDominiqueUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophie ASCII PDF 37724842 restriction 2021-04-22 2022-04-22 confidentialité 2021-04-22 2021-12-31 restriction 2021-04-22 2022-04-22