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| Rôle et pertinence clinique du facteur de transcription FOXS1 dans le carcinome hépatocellulaire (Role and clinical relevance of the transcription factor FOXS1 in hepatocellular carcinoma) Bévant, Kévin - (2021-04-01) / Universite de Rennes 1 - Rôle et pertinence clinique du facteur de transcription FOXS1 dans le carcinome hépatocellulaire
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Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Coulouarn, Cédric Discipline : Cancérologie Laboratoire : Chemistry Oncogenesis Stress and Signaling (COSS) Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : Carcinome hépatocellulaire, FOX, TGFβ, transition épithélio-mésenchymateuse, métastase
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Résumé : Les cancers du foie sont les quatrièmes cancers les plus mortels dans le monde. Parmi eux, le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la tumeur primitive la plus fréquente. Il n’existe pas de stratégies thérapeutiques curatives contre ce cancer excepté la chirurgie. Le CHC se développe essentiellement sur des foies cirrhotiques. Dans ce contexte, la cytokine Transforming Growth Factor β (TGFβ) joue un rôle important dans le développement du cancer. Toutefois, son rôle est complexe puisque il présente une action pro-cytostatique dans les stades précoces mais une action pro-métastatique dans les stades avancés du cancer. Les mécanismes moléculaires entrainant ce changement d’action ne sont pas encore élucidés. L’identification de nouveaux effecteurs du TGFβ pourrait permettre d’expliquer cette dualité fonctionnelle. Dans cette optique, j’ai identifié FOXS1, un nouveau gène cible du TGFβ appartenant à la famille des forkhead box (FOX) connue pour être impliquée dans différents cancers. Mes données montrent que FOXS1 est un facteur de transcription nucléaire induit par la signalisation canonique des SMAD. Il induit la transition épithélio-mésenchymateuse par l’inhibition de protéines de jonction cellulaire et induction indirecte de SNAI1/2. Il façonne de plus la réponse cellulaire au TGFβ en inhibant l’expression de SMAD7, le rétrocontrôle de la signalisation TGFβ. Dans les tumeurs, l’expression de FOXS1 est un marqueur de mauvais pronostic, associée à une survie plus faible dans les cancers du foie, du rein, de l’estomac et du côlon. Abstract : Liver cancers is the fourth leading cause of cancer-related death worldwide. Among them, hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common liver primary tumor. However, there is no curative therapy except surgery against this cancer. HCC usually occurs in patient with underlying chronic liver disease leading to liver fibrosis. In this context, the cytokine Transforming Growth Factor β (TGFβ) plays an important role in HCC development. However TGFβ action in HCC is complex because it exhibits anti-tumorigenic properties in early stage of cancer and oncogenic properties in advanced stage. The mechanisms underlining this switch of action of TGFβ are yet not fully understand. Identification of new factors involved in the TGFβ pathway could explain this functional duality. In this regard, I identified the transcription factor FOXS1 as a new target gene of the TGFβ pathway. It belongs to the forkhead box (FOX) family of which many members are involved in cancer, acting as oncogenes or tumor suppressors. My data show that FOXS1 is a transcription factor located in the nucleus and induced through the canonical SMAD pathway. It is a potent inducer of the epithelial-to-mesenchymal transition notably through the inhibition of junction proteins expression and the indirect induction of SNAI1/2. Moreover, it impacts the TGFβ pathway, especially through the inhibition of SMAD7 expression, the negative feedback effector of the pathway. In human tumor, FOXS1 expression is a marker of poor prognosis, associated with a poor survival in patients with liver, kidney, stomach and colon cancer. | |||