Polarisation macrophagique au cours de la sclérodermie systémique : liens avec les mécanismes d'autoimmunité induite par la silice cristalline et perspectives thérapeutiques dans des modèles in vitro et in vivo (Macrophage polarization and systemic sclerosis: links with autoimmunity induced by crystalline silica and therapeutic perspectives in vitro and in vivo) Lescoat, Alain - (2020-11-09) / Universite de Rennes 1 - Polarisation macrophagique au cours de la sclérodermie systémique : liens avec les mécanismes d'autoimmunité induite par la silice cristalline et perspectives thérapeutiques dans des modèles in vitro et in vivo Accéder au document :  https://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversion...

Langue : Français, Anglais Directeur(s) de thèse:  Lecureur , Valérie Discipline : Physiologie, physiopathologie, biologie systémique médicale Laboratoire :  IRSET Ecole Doctorale : Biologie-Santé Classification : Médecine et santé Mots-clés : Sclerodermie systémique, silice, macrophages, polarisation, efferocytose, inhibiteurs de JAK Sclérodermie généralisée Macrophages Silice Inhibiteurs des janus kinases

Résumé : La sclérodermie systémique est une maladie auto-immune caractérisée par l’existence d’une vasculopathie chronique et la présence de phénomènes inflammatoires et fibrosants touchant notamment la peau et le poumon. De par leur capacité à adopter un profil de polarisation à la fois pro-inflammatoire et pro-fibrosant, les macrophages pourraient occuper une place importante dans la physiopathologie de la sclérodermie. Cette polarisation macrophagique est conditionnée par les signaux et cytokines présents dans le milieu et qui dépendent notamment des voies de signalisation JAK/STAT. Ce travail démontre que les inhibiteurs de JAK, une classe thérapeutique utilisée dans certaines pathologies inflammatoires chroniques, permettent de limiter à la fois la polarisation pro-inflammatoire et pro-fibrosante des macrophages humains in vitro. Le ruxolitinib, inhibiteur de JAK1/2 permet en particulier de prévenir les manifestations pulmonaires et cutanées. La survenue d’une sclérodermie systémique peut être favorisée par une exposition à certains contaminants environnementaux tels que l’inhalation de silice cristalline. L’élimination de cellules apoptotiques, un processus de résolution de l’inflammation appelé efferocytose, est altérée dans les macrophages dérivés de monocytes sanguins circulants au cours de la sclérodermie systémique. Ce travail démontre que la silice cristalline altère les capacités d’efferocytose de macrophages humains in vitro, dans des proportions similaires à celles observées dans les macrophages de patients sclérodermiques. Cet effet est également observé in vivo dans les macrophages alvéolaires de souris exposées par voie transorale à la silice cristalline. In vitro, des inhibiteurs de la voie RhoA/ROCK permettaient de limiter la diminution de l’efferocytose induite par la silice cristalline. Abstract : Systemic sclerosis (also called scleroderma) is an autoimmune disorder characterized by a chronic vasculopathy with inflammatory and pro-fibrotic manifestations in lungs and skin. As they can adopt pro-inflammatory and pro-fibrotic activation states, macrophages could play a key role in the pathogenesis of scleroderma. Macrophage polarization depends on surrounding activating factors such as cytokines that involve pathways including JAK/STAT signaling. This work demonstrates that JAK inhibitors, a new therapeutic class currently in use for the treatment of some inflammatory chronic diseases, can limit pro-inflammatory and pro-fibrotic polarization profile of human macrophages in vitro. Ruxolitinib, a JAK1/2 inhibitor can prevent the cutaneous and pulmonary manifestations of the disease in a mouse model of scleroderma and limits pro-inflammatory and pro-fibrotic activation of macrophages in these tissues.Although it is considered as an idiopathic disorder, the onset of systemic sclerosis can be triggered by exposure to environmental contaminants such as crystalline silica inhalation. A defect of apoptotic cell clearance, a process also called efferocytosis, is noticed in monocyte-derived-macrophages from patients with systemic sclerosis. This work demonstrates that crystalline silica impairs efferocytosis capacities of human macrophages in vitro, similarly to the defect observed in scleroderma patients. The same effect is observed in vivo, in alveolar macrophages from mice exposed to crystalline silica through transoral instillation. In vitro, inhibitors of the RhoA/ROCK pathway can limit the impairment of efferocytosis capacities of macrophages induced by exposure to crystalline silica.