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| Analyse et prédiction de la ligandabilité des poches aux interfaces protéine-protéine (Analysis and prediction of the ligandability of pockets located at the protein-protein interaction) Libouban, Pierre-Yves - (2020-10-02) / Universite de Rennes 1 - Analyse et prédiction de la ligandabilité des poches aux interfaces protéine-protéine
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Langue : Français Directeur(s) de thèse: Levoin, Nicolas Discipline : Pharmacie Classification : Médecine et santé Mots-clés : protéine, IPP, poche, prédiction, apprentissage profond, ligandabilité, druggabilité, conception de molécule thérapeutique
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Résumé : Les interactions protéine-protéine sont essentielles dans les processus biologiques. Ces interactions représentent un nombre important de cibles pour le développement de médicaments, mais il est difficile de les inhiber par de petites molécules à cause de leur interface plate et étendue. Il serait donc intéressant de rationaliser la sélection des cibles thérapeutiques en se basant sur leur ligandabilité. Pour se faire, nous avons analysé les poches situées au sein des interfaces protéine-protéine d'hétérodimère et nous avons prédits leur ligandabilité. A partir de méthodes de regroupement, nous avons pu mettre en évidence la similarité de poches de familles de protéines différentes, permettant d'envisager la possibilité de repositionnement des médicaments ciblant l'une des 2 protéines. Les prédictions ont pu être réalisées à partir d'un algorithme d'apprentissage profond, ce qui a permis une classification des poches en fonction de leur ligandabilité prédite. De plus ce protocole a permis la prédiction et la visualisation des zones de poches les plus « ligandables ». Ce travail pourrait être utilisé pour guider la construction de molécules pour cibler les zones les plus « ligandables » des poches. Abstract : Protein-protein interaction are involved in all the biological processes. Even if these interactions could be used to develop new drugs, it has been proven very challenging to carry out. The goal of this study is to rationalize the selection of therapeutic targets based on their ligandability, by analyzing and predicting the ligandability of the pockets inside the protein-protein interface of heterodimer. The use of several clustering methods allowed to group together pockets from different families of proteins, leading us to foresee the repositioning of drugs targeting one family to another. Prediction were carried out with a deep learning algorithm; it allowed a ranking of the pockets based on their predicted ligandability. Moreover, this protocol allows the prediction and the visualization of the most ligandable area inside a pocket, also called hot spots. This work can be used to guide the design of molecules to target these hot spots. | |||