Université de Rennes 1 Les vésicules extracellulaires dans l'hépatotoxicité des hydrocarbures aromatiques polycycliques : biomarqueurs et/ou vecteurs ? Extracellular vesicles in polycylic aromatic hydrocarbons hepatotoxicity : biomarkers and/or vectors ? hydrocarbures aromatiques polycycliquesvésicules extracellulaireshépatocytesapoptosestress oxydanthépatotoxicitécontaminants de l'environnement polycyclic aromatic hydrocarbonsextracellular vesicleshepatocytesapoptosisoxidative stresshepatotoxicityenvironmental contaminants Composés aromatiques polycycliques Vésicules extracellulaires Apoptose Stress oxydatif Hépatotoxicité Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) sont des toxiques de l’environnement, considérés pour certains comme hépatotoxiques. Les vésicules extracellulaires (VE) sont des nanostructures membranaires libérées par les cellules dans l’environnement extracellulaire, transportant des biomolécules pouvant être spécifiques de la cellule d’origine et du stress subi. Elles sont reconnues comme des acteurs majeurs de la communication intercellulaire et des médiateurs de la pathogénèse des maladies du foie. Concernant une exposition aux xénobiotiques, les VE apparaissent comme des biomarqueurs et des acteurs potentiels des dommages induits par les médicaments, mais à l’heure actuelle, rien n’est connu sur les maladies du foie liées à des toxiques chimiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l’impact de trois HAP [benzo(a)pyrène (BP), dibenzo(a,h)anthracène (DBA), pyrène (PYR)] sur la libération de VE par deux types d’hépatocytes (de la lignée WIF-B9 et de rat en culture primaire) et au rôle de ces VE dans les dommages hépatiques, en prêtant une attention particulière à la mort cellulaire, caractéristique clé des maladies du foie liées à des toxiques. L’ensemble des trois HAP provoquent une mort des hépatocytes par apoptose, une augmentation de la libération de VE ainsi qu’une modification de leur contenu. L’augmentation de la production de VE est dépendante des mécanismes à l’origine de l’initiation de l’apoptose des hépatocytes par les HAP, à savoir l’activation des récepteurs aux xénobiotiques, le remodelage membranaire et le stress oxydant. Ces VE sont capables de provoquer la mort cellulaire par apoptose d’hépatocytes récepteurs non traités par les HAP, par un mécanisme impliquant l’endocytose des VE, le transfert de contenu pro-oxydant dont le fer, la génération d’un stress oxydant et une perméabilisation de la membrane des lysosomes. Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) are environmental toxicants, that are considered for some of them as hepatotoxicants. Extracellular vesicles (EVs) are membrane-surrounded nanostructures released by cells into the extracellular environment transporting biomolecules, that can reflect their cellular origin and stress. EV are now recognized as major actors of intercellular communication and as pathogenic mediators in several liver diseases. Regarding xenobiotic liver injury, EVs emerge as potential biomarkers and actors of drug induced liver injury, yet nothing is known concerning toxicant-associated liver diseases. In this context, we studied the effect of three PAH [benzo(a)pyrene (BP), dibenzo(a,h)anthracene (DBA) and pyrene (PYR)] on EV release by two hepatocytes models (WIF-B9 cells and primary rat hepatocytes) and the role of those EVs in liver damages with a special focus on cell death, key characteristic of toxicant-associated liver diseases. Exposure to any three PAH led to hepatocyte death by apoptosis, EV release and modified EV content. The increase in EV production was dependent on the mechanisms responsible for PAH-induced hepatocyte apoptosis namely activation of xenobiotic receptors, membrane remodelling and oxidative stress. Those EV were capable of causing apoptosis of recipient healthy hepatocytes by a mechanism involving EV endocytosis, transfer of pro-oxidant content including iron, oxidative stress generation and lysosome membrane permeabilization. Electronic Thesis or DissertationText fr en application/pdf1 : 20911 Kohttps://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/28cbf409-83dc-4c7c-b1d7-bb6a32dc48f5 Van Meteren Nettie 1994-05-24 FR 253874769 nettie.vanmeteren@laposte.net 2020REN1B018 http://www.theses.fr/2020REN1B018 2020-09-30 Toxicologie Universite de Rennes 1thesis.degree.grantor_1 02778715X Doctorat non ouiSergentOdileintervenant_1071199411Le FerrecEricintervenant_2079404456 Biologie-SantéecoleDoctorale_1 221707778 IRSET partenaireRecherche_1 177984775 ddc:610 SergentOdileLe FerrecEricUniversite de Rennes 1Sciences et technologie, medecine, pharmacie, odontologie, droit, economie, gestion, philosophieBiologie-SantéÉcole doctorale Biologie-Santé (Rennes) IRSET ASCII PDF 21412583