Synthesis of α-AApeptides as inhibitors of the CD95-non-apoptotic pathway (Synthèse d'α-AApeptides comme inhibiteurs de la voie de signalisation non apoptotique médiée par CD95) Nguyen, Ha Thanh - (2020-02-05) / Universite de Rennes 1 Synthesis of α-AApeptides as inhibitors of the CD95-non-apoptotic pathway Accéder au document :  https://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversion...

Langue : Anglais Directeur(s) de thèse:  Van de Weghe, Pierre; Jean, Mickaël Discipline : Chimie moléculaire et macromoléculaire Laboratoire :  ISCR Ecole Doctorale : Matière, Molécules et Matériaux Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie Mots-clés : α-AApeptides, CD95, CD95L, Interaction protéine-protéine, Chimie médicinale, peptidomimétiques, synthèse organique Peptides  - Synthèse Antigènes CD95 Interactions protéine-protéine Inhibiteurs

Résumé : CD95L est le ligand du récepteur de mort CD95, récepteur impliqué dans l'élimination des cellules infectées et transformées. Ce ligand membranaire est principalement exprimé par les lymphocytes et sa liaison au CD95 entraîne la mort cellulaire par formation d’un complexe de mort connu sous le terme DISC (Death Inducing signaling Complex). En revanche, la liaison d’une forme soluble de CD95L (s-CD95L ou cl-CD95L), obtenue par coupure du ligand membranaire par des métalloprotéases, conduit à la formation d’un second complexe, baptisé MISC (Motility Inducing Signaling Complex) et impliqué dans les processus inflammatoires de maladies inflammatoires chroniques comme le lupus érythémateux disséminé ou les processus métastatiques notamment dans le cancer du sein triple négatif. L'inhibition sélective de la voie de signalisation non apoptotique médiée par le CD95 se révèle être une cible potentielle pour le traitement de ce type de pathologies. Parmi de nombreuses lignes d'attaque, nous avons concentré notre attention sur l'inhibition sélective du complexe MISC dans un contexte lupique. Ainsi nous avons ciblé l'interaction protéine-protéine entre CD95 et la phospholipase Cγ1, premier effecteur recruté par CD95 après activation de ce dernier par s-CD95L. Sur la base de la séquence peptidique impliquée dans cette interaction, nous avons préparé un peptidomimétique capable de concurrencer CD95 pour PLCγ1 et présentant de meilleures propriétés qu’un peptide. Sur la base du récent concept des α-AApeptides, un premier peptidomimétique a été synthétisé en imitant la séquence TCRKHRK. Cette classe de dérivés peptidiques contient des unités d'acides aminés N-acylés-N-aminoéthyliques dans lesquelles une chaîne latérale est connectée à l'α-C par rapport au groupe carbonyle, et l'autre chaîne latérale est liée au N central par acylation. Ainsi, par rapport aux α-peptides naturels, l'unité répétitive des AApeptides est comparable à un résidu dipeptidique. En conséquence, les AApeptides revendiquent le même nombre de groupes fonctionnes que les peptides conventionnels pour une même longueur ainsi qu’une meilleure résistance protéolytique du fait de la présence des amides tertiaires. Avec le soutien de la modélisation moléculaire, 17 analogues ont été préparés et les principaux composés ont été étudiés in vivo sur un modèle de souris lupiques. Abstract : CD95L is the ligand of the death receptor CD95 which plays a role in the elimination of infected and transformed cells. This membranar ligand is mainly expressed by lymphocytes and its binding to CD95 leads to cell death through the formation of the death inducing signaling complex (DISC). By contrast, the binding of metalloprotease-cleaved CD95L (or clCD95L) to CD95 affords another complex called motility inducing signaling complex (MISC) involved in chronic inflammation diseases like systemic lupus erythematosus. So that, selective inhibition of the CD95-mediated non-apoptotic signaling pathway turns out to be a potential target against systemic lupus erythematosus. Among many lines of attack, we focused our attention on protein-protein interaction inhibition. Indeed, we targeted the specific interaction of CD95 with phospholipases Cγ1, its direct effector in the MISC. Based on the peptide sequence involved in this interaction, we prepared its peptidomimetic able to compete CD95 for PLCγ1 and disclaiming better properties compared to a peptide. Based on the recent concept of α-AApeptides, a first peptidomimetic was synthetized mimicking TCRKHRK sequence. This class of peptide derivatives contains N-acylated-N-aminoethyl amino acid units in which one side chain is connected to the α-C in relation to the carbonyl group, and the other side chain is linked to the central N through acylation. Thus, compared with natural α-peptides, the repeating unit of AApeptides is comparable to a dipeptide residue. As a result, AApeptides disclaim an identical number of functional groups as conventional peptides of the same length and the better resistance to proteolysis relies on the tertiary amides. With the support of molecular modelling, 17 analogues have been prepared and the lead compounds were investigated in vivo on lupus prone mice.